Rôle des oligodendrocytes dans le continuum Sclérose Latérale Amyotrophique : démence frontotemporale liée à la protéine FUS

Role of oligodendrocytes in the FUS-linked Amyotrophic Lateral Sclerosis : frontotemporal dementia continuum

• Auteur / Autrice : Marguerite Jamet
• Direction : Luc Dupuis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 28/03/2024
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neuroscience et Psychiatrie Translationnelle de Strasbourg (2024-....)
• Jury : Président / Présidente : Chantal Mathis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Brahim Nait-Oumesmar, José-Luis Gonzales De Aguilar
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Lobsiger, Sandrine Da Cruz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéine FUS de liaison à l'ARN

Démence présénile

Physiopathologie

Sclérose latérale amyotrophique

Mots clés libres

Sclérose Latérale Amyotrophique

Démence Frontotemporale

FUS

Oligodendrocytes

Myéline

MBP

Amyotrophic Lateral Sclerosis

Frontotemporal Dementia

FUS

Oligodendrocytes

Myelin

MBP

Résumé

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et la Démence Frontotemporale (DFT) sont deux maladies incurables entrainant une perte progressive des neurones et la dégradation rapide de l’état du patient. Elles forment un continuum histologique et clinique caractérisé par des altérations motrices et comportementales. La délocalisation cytoplasmique de la protéine FUS est l’une des caractéristiques de ce continuum, et est notamment observée dans les oligodendrocytes, un type cellulaire affecté dans la SLA-DFT. Cependant, la manière dont FUS affecte les oligodendrocytes et dont ces derniers contribuent aux phénotypes SLA-DFT liés à FUS n’est pas claire. Dans cette étude, nous montrons que la mutation FUS oligodendrocytaire entraine des altérations de la myéline en affectant l’expression de la protéine MBP, et est suffisante pour provoquer l’apparition d’un phénotype comportementale de type DFT, qui se manifeste différemment chez les mâles et les femelles.

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Frontotemporal Dementia (FTD) are two incurable diseases resulting in progressive neuronal loss and rapid deterioration of the patient's condition. They form a histological and clinical continuum characterized by motor and behavioral alterations. Cytoplasmic delocalization of the FUS protein is one of the hallmarks of this continuum, and is notably observed in oligodendrocytes, a cell type affected in ALS-FTD. However, how FUS affects oligodendrocytes and how oligodendrocytes contribute to FUS-related ALS-FTD phenotypes is unclear. In this study, we show that the oligodendroglial FUS mutation leads to myelin alterations by affecting MBP protein expression, and is sufficient to cause a FTD-like behavioral phenotype in a sex-dependant manner.