Etude de facteurs immunitaires impliqués dans la physiopathologie et la réponse au traitement dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Study of immune factors involved in pathophysiology and response to treatment in chronic inflammatory bowel disease

• Auteur / Autrice : Louis Waeckel
• Direction : Stéphane Paul
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 04/04/2024
• Etablissement(s) : Saint-Etienne
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Ingénierie Santé (Saint-Etienne)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et biothérapies des infections muqueuses (Saint-Étienne)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Maillard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Guislaine Carcelain, Nathalie Corvaia
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Anjuere, Harry Sokol
• DOI : 10.70675/50e9fdf0ze88dz4a19z8e7ez0552634427cd

Mots clés

Mots clés contrôlés

Flore intestinale

Résistance aux maladies

Intestins

Inhibiteurs des janus kinases

Immunoglobulines

Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Mots clés libres

Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin

Immunoglobulines sécrétoires

Inhibiteurs de JAK

Immunité intestinale

Microbiote intestinal

Chronic Inflammatory Bowel Diseases

Secretory Immunoglobulins

JAK inhibitors

Intestinal immunity

Intestinal microbiota

Résumé

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) se composent principalement de deux entités : la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH). Ce sont des pathologies multifactorielles caractérisées notamment par une réponse immunitaire intestinale dérégulée associée à une dysbiose. Cependant la physiopathologie des MICI n’est toujours pas complètement élucidée et en particulier la régulation de la réponse muqueuse. Les inhibiteurs de JAK (JAKinibs) sont une nouvelle classe thérapeutique prometteuse dans le traitement des MICI, mais dont l’efficacité est fluctuante et soumise à des variations interindividuelles.Dans un premier temps j’ai étudié l’implication des immunoglobulines sécrétoires A1 et A2 dans la physiopathologie de la maladie, à travers notamment leurs interactions avec le microbiote intestinal. J’ai montré que les IgA1 et IgA2 de patients MICI présentaient des altérations structurales et fonctionnelles associées notamment à une réactivité aberrante vis-à-vis du microbiote intestinal.Dans un second temps je me suis intéressé au rôle des IgM sécrétoires. J’ai montré qu’elles étaient capables d’induire une réponse immunitaire mucosale en réalisant la transcytose inverse (RT). J’ai identifié le récepteur FCμR (TOSO/FAIM3) présent sur les cellules M comme étant indispensable à la RT des IgM sécrétoires. Enfin j’ai pu montrer que la capacité de RT des IgM sécrétoires pouvait être exploitée pour formuler des vaccins mucosales.Dans un troisième temps j’ai caractérisé la réponse humorale sérique et intestinale d’une cohorte de patients atteints de MICI afin de mettre en évidence d’éventuels biomarqueurs non-invasifs permettant de prédire l’activité de la maladie, ses complications ou la réponse aux traitements.Dans un quatrième temps j’ai mis en place des protocoles de cytométrie en flux sur sang total dans le but de monitorer l’efficacité des traitements par JAKinibs. Les données générées au cours de ce travail de thèse permettent de mieux comprendre le rôle des immunoglobulines sécrétoires dans les MICI. Sur un versant plus translationnel, j’ai mis en place des techniques dans le but de monitorer le traitement des patients MICI afin de maximiser leur efficacité et leur tolérance.

Chronic inflammatory bowel disease (IBD) comprises two main entities: Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC). These are multifactorial pathologies characterized by dysregulated intestinal immune response associated with dysbiosis. However, the pathophysiology of IBD, and in particular the regulation of the mucosal response, has yet to be fully elucidated. JAK inhibitors (JAKinibs) are a promising new therapeutic class for the treatment of IBD, but their efficacy is fluctuating and subject to inter-individual variations.I first studied the involvement of secretory immunoglobulins A1 and A2 in the pathophysiology of the disease, notably through their interactions with the intestinal microbiota. I have shown that IgA1 and IgA2 from IBD patients display structural and functional alterations associated with aberrant reactivity towards the intestinal microbiota.Secondly, I examined the role of secretory IgM. I showed that they were capable of inducing a mucosal immune response by carrying out reverse transcytosis (RT). I identified the FCμR receptor (TOSO/FAIM3) present on M cells as essential for the RT of secretory IgM. Finally, I demonstrated that the RT capacity of secretory IgM could be exploited to formulate mucosal vaccines.Thirdly, I characterized the serum and intestinal humoral response of a cohort of IBD patients to identify potential non-invasive biomarkers for predicting disease activity, complications or response to treatment.Fourthly, I set up flow cytometry protocols on whole blood to monitor the efficacy of JAKinibs treatments. The data generated in the course of this thesis will enable us to better understand the role of secretory immunoglobulins in IBD. On a more translational level, I have set up techniques to monitor the treatment of IBD patients in order to maximize efficacy and safety.