Rôle des macrophages du tissu adipeux dans l'adipogenèse beige et la thermogenèse induite par l'activation des récepteurs Beta 3-adrénergiques

Role of adipose tissue macrophages in Beta 3-adrenergic receptor-mediated beige adipogenesis and thermogenesis

• Auteur / Autrice : Raoul Manuel
• Direction : Emmanuel Gautier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie intégrée
• Date : Soutenance le 20/11/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche sur les maladies cardiovasculaires, du métabolisme et de la nutrition (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Le Rouzic
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Béréziat, Jennifer Jager
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vanja Sisirak, Xavier Prieur

Mots clés

Mots clés contrôlés

Obésité

Tissu adipeux

Récepteurs bêta-adrénergiques

Macrophages

Adipocytes

Thermogenèse

Mots clés libres

Macrophages

Tissu adipeux

Obésité

Thermogenèse

Adipocytes beiges

Macrophages

Adipose Tissue

Obesity

Thermogenesis

Beige adipocytes

Résumé

Le tissu adipeux est un organe endocrinien constitué d'adipocytes capables d'adopter divers phénotypes en fonction de leur localisation anatomique et des signaux qui émanent de leur environnement. La stimulation des récepteurs bêta-3 adrénergiques (B3ARs) favorise la génération d'adipocytes « beiges » avec un métabolisme oxydatif renforcé. Dans cette étude nous avons découvert que l'activation des B3ARs provoque une accumulation significative de macrophages CD38low MRC1low particulièrement dans le tissu adipeux blanc péri-gonadal (gWAT). Ces macrophages dérivent des monocytes circulant en réponse à la libération d'acides gras libres. Ils sont essentiels à l'induction complète des marqueurs de l'adipogenèse beige uniquement dans le gWAT contrairement aux autres dépôts de tissu adipeux notamment inguinal et brun. De plus, la stimulation B3AR entraîne l'apparition de progéniteurs (APCs) caractérisés par une faible expression du marqueur CD9 et une forte expression de CD36. Ces APCs prolifèrent de manière accrue et ont un fort potentiel adipogénique. L'analyse des données obtenues par séquençage d'ARN à cellule unique a confirmé que les cellules CD9low CD36+ participent activement à l'adipogenèse beige. Nos résultats soulignent le rôle clé des macrophages induits par la stimulation bêta-3 adrénergique dans la coordination de la différenciation des adipocytes beiges, suggérant que le ciblage de ces cellules pourrait offrir de nouvelles opportunités thérapeutiques pour lutter contre les troubles métaboliques liés à l'obésité.

Adipose tissue is a highly plastic organ, with adipocytes capable of adopting various phenotypes depending on their location and environmental cues. Notably, B3 adrenergic stimulation promotes the generation of “beige” adipocytes with enhanced oxidative properties. Here, we found that B3 adrenergic activation induces significant accumulation of CD38low MRC1low macrophages, particularly in the gonadal WAT (gWAT). These macrophages, derived from circulating monocytes in response to free fatty acid release, are crucial for the complete induction of beige adipogenesis markers in the gWAT, but not in other fat depots. Furthermore,B3-adrenergic stimulation leads to the emergence of highly proliferative CD9low CD36+ adipose progenitor cells (APCs) with high adipogenic potential. Single-cell RNA sequencing further confirmed that CD9low CD36+ APCs are actively involved in beige adipogenesis. Our findings emphasize the pivotal role of B3 adrenergic-elicited macrophages in coordinating beige adipocyte differentiation, suggesting that targeting these cells may present new therapeutic opportunities to combat obesity-related metabolic disorders.