Impact des thérapies anti-cancéreuses sur les macrophages associés aux tumeurs

Impact of anti-cancer therapies on tumor-associated macrophages

• Auteur / Autrice : Eléonore Weber-Delacroix
• Direction : Alexandre Boissonnas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie et immunologie
• Date : Soutenance le 12/12/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Maria de la Encarnacion Mariotti-Ferrandiz
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Armelle Prévost-Blondel, Cédric Auffray

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Lymphocytes T régulateurs

Macrophages

Immunologie

Immunosuppression

Mots clés libres

Immunologie

Immunosuppression

Cancer

Macrophages associés aux tumeurs

Imagerie intravitale

Immunothérapie

Immunology

Immunosuppression

Cancer

Tumor associated macrophages

Intravital imaging

Immunotherapy

Résumé

Les thérapies conventionnelles, telles que la chimiothérapie, demeurent la principale ligne d'intervention pour la majorité des cas de cancer, malgré des effets secondaires importants et un taux de récidive élevé. Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) et les lymphocytes T régulateurs (Treg) sont en partie responsables de l'échec thérapeutique en raison de leur effet immunosuppresseur. Comprendre les processus de résistance aux thérapies liés à la reconstitution de l'axe anti-inflammatoire et immunosuppresseur porté par les TAM et les Treg est essentiel pour éviter ces rechutes. Mon projet de thèse vise à comprendre l'impact des thérapies anticancéreuses sur les macrophages associés aux tumeurs et s'articule autour de deux axes : la caractérisation des macrophages dans les organes en condition d'homéostasie, ainsi que l'impact de la chimiothérapie sur les macrophages associés aux tumeurs et le rôle de leurs interactions avec les Treg dans la récupération de l'immunosuppression. Dans le cadre du premier projet, nous montrons que l'hétérogénéité des macrophages résidant dans les tissus à l'homéostasie est dictée par la composition du tissu au niveau sous-anatomique et que chaque sous-ensemble est régulé par une combinaison distincte de facteurs moléculaires. Dans le cadre du second projet, nous montrons que la chimiothérapie induit des modifications importantes dans le compartiment des macrophages associés aux tumeurs, tant dans les cancers du poumon non à petites cellules chez l'homme que dans un modèle murin. Nous mettons en évidence que les Treg régulent l'équilibre entre monocytes et TAM après la chimiothérapie, favorisant une polarisation anti-inflammatoire. De plus, une thérapie combinant chimiothérapie et anticorps anti-TNFR2 perturbe ces interactions, induisant une réponse pro-inflammatoire des TAM et augmentant la survie des souris dans les modèles tumoraux.

Conventional therapies, such as chemotherapy, remain the primary intervention for the majority of cancer cases, despite significant side effects and a high recurrence rate. Tumor-associated macrophages (TAM) and regulatory T cells (Treg) are partly responsible for therapeutic failure due to their immunosuppressive effects. Understanding the processes of resistance to therapies related to the reconstitution of the anti-inflammatory and immunosuppressive axis mediated by TAM and Treg is essential to prevent these relapses. My doctoral project aims to understand the impact of anticancer therapies on TAM and is structured around two axes: the characterization of macrophages in organs under homeostasis, as well as the impact of chemotherapy on TAM and the role of their interactions with regulatory T cells in the recovery of immunosuppression. In the first project, we demonstrate that the heterogeneity of macrophages residing in tissues under homeostasis is dictated by the tissue composition at the sub-anatomical level, and that each subset is regulated by a distinct combination of molecular factors. In the second project, we show that chemotherapy induces significant changes in the compartment of tumor-associated macrophages, both in non-small cell lung cancers in humans and in a murine model. We highlight that regulatory T cells regulate the balance between monocytes and macrophages after chemotherapy, promoting an anti-inflammatory polarization. Furthermore, a therapy combining chemotherapy with anti-TNFR2 antibodies disrupts these interactions, inducing a pro-inflammatory response in tumor-associated macrophages and increasing survival in mouse tumor models.