Rôle de l'activité neuronale postnatale dans la formation du circuit olivo-cérébelleux

Role of postnatal neuronal activity in the formation of the olivo-cerebellar circuit

• Auteur / Autrice : Beetsi Urrieta-Chávez
• Direction : Fekrije Selimi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/11/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Nathalie Spassky
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patricia Gaspar, Frédéric Causeret
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Raymond Fabrice Ango, Esther Stoeckli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Développement neurologique

Cervelet

Synapses

Réseaux neuronaux (physiologie)

Mots clés libres

Cervelet

Synapse

Grains

Activité neuronale

Développement

Cerebellum

Synapse

Granule cells

Neuronal activity

Development

Résumé

Le fonctionnement du cerveau repose sur la formation de circuits neuronaux précis, qui dépendent à la fois de la programmation génétique et des expériences environnementales. Les premières semaines de vie postnatale chez la souris, et les premières années chez l'humain, sont cruciales pour l'établissement de ces circuits. Des altérations dans l'expression des molécules nécessaires à la formation des synapses pendant peuvent entraîner des troubles cognitifs tels que la schizophrénie (SZ) ou les troubles du spectre autistique. L'activité spontanée ainsi que l'activité induite par les stimuli environnementaux régulent la formation des circuits neuronaux en remodelant les synapses. L'activité neuronale est également connue pour réguler la transcription des gènes impliqués dans la formation et le maintien des synapses. Si les facteurs environnementaux, par la modulation de l'activité neuronale durant le développement périnatal, peuvent moduler la maturation des synapses est une question qui reste à étudier. Pour y répondre, j'ai utilisé le circuit olivo-cérébelleux comme modèle pour moduler l'activité neuronale de manière pharmacologique ou neuronale spécifique, en utilisant la chimio-génétique. Le cervelet se développe en partie pendant la vide postnatale et est composé de circuits bien caractérisés. Les cellules de Purkinje (PC), seul relais de sortie du cortex cérébelleux, reçoivent des connexions excitatrices provenant des fibres parallèles, formées par les grains (GC), et des fibres grimpantes, issues des neurones olivaires. Ces synapses sont essentielles aux fonctions motrices et cognitives du cervelet. En nous basant sur des données qui indiquent l'implication du cervelet dans des troubles du développement comme la SZ, nous avons étudié les effets de l'administration néonatale de Phencyclidine (PCP), un médicament connu pour induire des comportements similaires à la SZ. Nous avons observé des modifications dans la connectivité entre les fibres grimpantes et les cellules de Purkinje. Ces résultats renforcent l'idée que l'activité neuronale joue un rôle clé dans le développement des synaptopathies comme la SZ, ainsi que l'implication du cervelet dans cette pathologie. Cependant, en utilisant une approche chimio-génétique pour augmenter spécifiquement l'activité neuronale dans le cervelet, nous avons montré que pendant que le PCP augmente l'activité dans le cervelet et le tronc cérébrale, les effets à long terme du PCP sur la connectivité des PC ne sont pas dus à l'activité des GC, mais impliquent probablement des changements dans l'activité de l'olive inférieure. Étant donné le rôle crucial que jouent les cellules granulaires (GC) dans les processus de développement cérébelleux, tels que la maturation des cellules de Purkinje ou l'élimination des synapses des fibres grimpantes, j'ai caractérisé l'effet de l'inhibition chronique de l'excitabilité à différents stades de maturation des cellules granulaires. J'ai découvert que, bien qu'une excitabilité réduite des cellules granulaires matures compromette l'élimination des CF multi-innervées sur les cellules de Purkinje, l'inhibition de l'excitabilité des précurseurs des GC induit également un retard dans le cortex cérébelleux. Ce retard s'accompagne d'un retard dans la maturation moléculaire des fibres parallèles, suggérant un mécanisme d'activité non décrit dans les premières étapes de la différenciation du cervelet. Les données préliminaires suggèrent une implication possible des cils primaires en tant que mécanisme de différenciation des GC, ce qui pourrait offrir une meilleure compréhension de l'étiologie des troubles neurodéveloppementaux.

Brain function relies on the formation of precise neural circuits, which depend on both genetic programming and environmental experiences. The first weeks of postnatal life in mice, and the first few years in humans, are critical for establishing these circuits. Alterations in the expression of molecules necessary for synapse formation can lead to cognitive disorders like schizophrenia (SZ) or autism spectrum disorders. Spontaneous and stimulus-driven activity, influenced by environmental factors, regulate neural circuit formation by remodeling synapses. Neuronal activity is also known to regulate the transcription of genes involved in synapse formation and maintenance. Whether environmental factors, through the modulation of neuronal activity during perinatal development, can modulate the maturation of synapses, remains poorly understood. To address this question, I used the olivo-cerebellar circuit as a model to modulate neuronal activity pharmacologically or neuron-specific manner using chemogenetics. The cerebellum is composed by well-characterized circuits that accomplish their development during postnatal life. Purkinje cells (PC), the sole output from the cerebellar cortex, receive excitatory inputs from parallel fibers, originating from granule cells (GCs), and climbing fibers (from inferior olivary neurons). These synapses compete with each other for territory and are essential for the cerebellum's motor and cognitive functions. Based on data suggesting cerebellar involvement in neurodevelopmental disorders such as SZ, we examined the effects of neonatal administration of Phencyclidine (PCP), a drug known to induce schizophrenia-like behaviors, we found long-term increase inPC/CF connectiity in a subpopulation of PCs. These results reinforce the role of neuronal activity in the development of synaptopathies like SZ and cerebellum's involvement in the disorder. Furthermore, using a chemogenetic approach to increase neuronal activity specifically in the cerebellum we showed that while PCP increases activity both in the cerebellum and brainstem, PCP's long-term effects on PC connectivity probably involve changes in inferior olive activity. Given the crucial role that GCs play in cerebellar developmental processes such as Purkinje cell maturation or climbing fiber synapse elimination, I characterized the effect of chronic inhibition of the excitability at different stages of granule cells maturation. I found that, while decreased excitability from mature granule cells impairs the elimination of multi-innervated CF on PC, inhibition of GC precursor excitability also induces a delay in the cerebellar cortex. This delay is accompanied by a delay in parallel fibers molecular maturation, suggesting an undescribed mechanism of activity in the early stages of differentiation of the cerebellum. Preliminary data points towards a possible involvement of primary cilia as a mechanism for GCs differentiation, which could provide deeper understanding into the etiology of neurodevelopmental disorders.