Étude de la vascularisation intra-nerveuse dans les neuropathies périphériques induites par l'oxaliplatine : vers de nouvelles pistes thérapeutiques

Study of intra-nervous vascularisation in oxaliplatin-induced peripheral neuropathies : towards new therapeutic approaches

• Auteur / Autrice : Juliette Durand
• Direction : Isabelle Brunet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 25/11/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Fatiha Nothias
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Flora Reverchon, Guy Ayikoe Mensah-Nyagan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Clémence Vion, Cécile Duplàa

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vaisseaux sanguins

Nerfs périphériques

Oxaliplatine

Nerfs périphériques -- Maladies

Chimiothérapie -- Complications (médecine)

Mots clés libres

Neuropathies

Barrière sang-nerf

Chimiothérapie

Oxaliplatine

Neuropathies

Blood nerve barrier

Chemotherapy

Oxaliplatin

Résumé

Nous étudions les neuropathies périphériques provoquées par l'oxaliplatine, une molécule de chimiothérapie largement utilisée dans le traitement des cancers du colôn et des tumeurs solides. C'est un traitement très efficace mais il induit des neuropathies périphériques chez près de 70% des patients. Il n'existe malheureusement aucun traitement spécifique et efficace à ces pathologies. Exposés à des douleurs importantes et invalidantes, les patients se retrouvent souvent contraints de diminuer ou même d'arrêter leur traitement anti-cancéreux, ce qui mitige l'efficacité des chimiothérapies. Beaucoup de cibles nerveuses ont été étudiées dans ce cadre pathologique avec un succès très limité. Néanmoins, l'implication des vaisseaux sanguins intra-nerveux dans le développement de ces maladies n'a été que peu investigué, alors que l'homéostasie nerveuse repose grandement sur cette composante vasculaire. Les agents de chimiothérapie, comme l'oxaliplatine, sont injectés par voie intraveineuse et peuvent donc avoir un effet direct sur le système vasculaire intra-nerveux. Nous avons émis l'hypothèse que l'oxaliplatine pourrait altérer les vaisseaux sanguins intra-nerveux, modifier leur fonctionnalité et donc perturber l'équilibre nerveux. Le nerf étant un organe très sensible aux changements d'homéostasie, ceci pourrait conduire à de nombreuses complications telles qu'une hyperexcitabilité et une inflammation nerveuse, participant aux symptômes douloureux. Nous avons donc étudié la composante vasculaire des nerfs périphériques dans le cas d'une neuropathie périphérique chimiquement induite (NPCI) de forme aigue induite par des injections intraveineuses d'oxaliplatine. Alors que l'anatomie des vaisseaux sanguins intra-nerveux semble conservée, nous avons montré qu'une dysfonction vasculaire, notamment une augmentation de la contractilité de ces vaisseaux, était liée au développement des symptômes précoces ; l'administration de molécules vasodilatatrices réduit à la fois les symptômes douloureux et l'hypoxie induits par l'oxaliplatine. Nos données suggèrent qu'un défaut de vasodilatation serait lié aux symptômes aigus mais également chroniques d'une NPCI induite par l'oxaliplatine. L'ensemble de ces résultats confirment que la composante vasculaire des nerfs périphériques est liée voir initie les symptômes neuropathiques induits par l'oxaliplatine. Prévenir la dysfonction vasculaire des nerfs périphériques avec des molécules vasodilatatrices représente une piste thérapeutique très intéressante dans le traitement des NPCI qui ne devrait, a priori, pas interférer avec l'efficacité anti-cancéreuse des agents de chimiothérapie. De plus, cette piste thérapeutique permettrait le repositionnement de molécules dont nous connaissons les effets à long terme puisqu'elles sont déjà approuvées par la FDA (Food and Drug Association).

We are studying peripheral neuropathies induced by oxaliplatin, a chemotherapy drug widely used in the treatment of colon cancer and solid tumors. This treatment is highly efficient but induces peripheral neuropathies in nearly 70% of patients. Unfortunately, there is currently no treatment to treat this pathology. Because of significant and disabling pain, patients are compelled to reduce or even stop their cancer treatment, which mitigates the efficiency of chemotherapies. Many targets of the nervous system have been studied in the context of chemically induced peripheral neuropathies (CIPN), with limited success. Nevertheless, intra-nervous blood vessels implication in CIPN development has been poorly evaluated, whereas nerve homeostasis relies heavily on this vascular component. Chemotherapy agents, such as oxaliplatin, are injected intravenously and can therefore have a direct effect on the intra-nervous vascular system. We hypothesized that oxaliplatin could alter intra-nervous blood vessels, modifying their functionality and thus disrupting nerve equilibrium. As the nerve is a highly sensitive organ to homeostasis changes, this could lead to a number of complications such as nerve hyperexcitability and inflammation, contributing to painful symptoms. We therefore investigated the vascular component of peripheral nerves in acute CIPN induced by oxaliplatin intravenous injections. While the anatomy of intra-nervous blood vessels appears preserved, we have shown that vascular dysfunction, including increased contractility of these vessels, is linked to the development of early symptoms; administration of vasodilator molecules reduces both painful symptoms and oxaliplatin-induced hypoxia. Our data suggest that a vasodilatory defect is linked to both acute and chronic symptoms of oxaliplatin-induced CIPN. Taken together, these results confirm that the vascular component of peripheral nerves is linked to or initiates oxaliplatin-induced neuropathic symptoms. Preventing vascular dysfunction in peripheral nerves with vasodilator molecules represents a very interesting therapeutic avenue in the treatment of CIPN, which should not, in principle, interfere with the anti-cancer efficacy of chemotherapy agents. Moreover, this therapeutic approach would allow the repositioning of molecules whose effects are already known, since they have already been approved by the FDA (Food and Drug Association).