Effets de la stimulation magnétique transcranienne de basse intensité (LI-rTMS) sur le développement cérébelleux pathologique

Low Intensity Transcranial Magnetic Stimulation (LI-rTMS) effects on pathological cerebellar development

• Auteur / Autrice : Svethna Ribeiro
• Direction : Rachel Sherrard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 08/11/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Adaptation biologique et vieillissement (Paris ; 2014-2024)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Dusart
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jennifer Rodger, Cécile Galléa
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascal Hilber, Mohamed Jaber

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cervelet

Réseaux neuronaux (physiologie)

Stimulation magnétique transcrânienne

Mots clés libres

RTMS

Cervelet

Maladies neurodéveloppementales

RTMS

Cerebellum

Neurodevelopmental diseases

Résumé

Les troubles neurodéveloppementaux (TND) sont des pathologies complexes dont l'étiologie est encore mal comprise, contribuant à l'absence de traitement curatif, une recherche rendu complexe en raison de leur apparition précoce. La stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS), une méthode non invasive de stimulation cérébrale, constitue un outil thérapeutique adapté aux traitements neurologiques. En effet, si la rTMS à haute intensité est déjà utilisée en clinique, la stimulation à faible intensité (LI-rTMS) s'est déjà révélée efficace dans la réparation des réseaux neuronaux et de la récupération des déficits comportementaux associée. Ces résultats font de la LI-rTMS un potentiel traitement adapté aux systèmes en développement, particulièrement sensibles aux perturbations. Cependant, avant l'utilisation clinique pédiatrique, il est essentiel d'en assurer la sécurité en vérifiant qu'elle ne perturbe pas les réseaux neuronaux fonctionnels. La cause et les symptômes des TND ont été associés au cervelet, dont le développement se prolonge bien après la naissance. Nous avons donc choisi d'étudier la souris haploinsuffisante pour le gène RORα, impliqué dans plusieurs processus clés altérés dans les TND, comme le développement cérébelleux, la régulation de l'horloge circadienne et la réponse inflammatoire. Nous avons analysé le développement moléculaire, cellulaire du cervelet et le comportement entre 2 et 30 jours après la naissance (P2-P30). Deux protocoles de LI-rTMS, constitué de rafales theta continues ou intermittentes (cTBS et iTBS), ont été utilisés entre P2 et P15 chez les souris RORα+/- et RORα+/+ (de type sauvage, WT) pour évaluer les effets de la stimulation dans un modèle de développement normal et pathologique. Nos résultats montrent que les souris RORα+/- partagent des anomalies dans le développement cérébelleux avec d'autres modèles de TND, notamment une perte de cellules de Purkinje persistante à P30, ainsi que des déficits sociaux. En ce qui concerne la LI-rTMS, les protocoles cTBS et iTBS ont montré des effets contrastés : d'une part, chez les souris WT, la cTBS semble nuire au développement normal, tandis que la iTBS n'induit pas de changements majeurs. Ces effets sont observés dans le cervelet, mais également à distance dans le cortex préfrontal (PFC), et se maintiennent jusqu'à P30. D'autre part, chez les souris RORα+/-, la iTBS parvient à compenser en partie les déficits cellulaires et comportementaux, contrairement à la cTBS, qui aggrave même certaines anomalies. Globalement, ces résultats indiquent que RORα+/- représente une cible prometteuse pour approfondir notre compréhension du rôle du cervelet dans les TND. Ils mettent en évidence l'importance du choix du protocole de rTMS, particulièrement dans les systèmes neuronaux immatures, en illustrant les effets bénéfiques de la iTBS, qui se dessine comme une approche prometteuse pour le traitement des TND.

Neurodevelopmental disorders (NDDs) are complex conditions with poorly understood causes, leaving no curative treatments, especially as they have early-onset. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS), a non-invasive brain stimulation method, shows promise in correcting neurological disorders. While high-intensity rTMS is used clinically, low-intensity stimulation (LI-rTMS) is effective in repairing neuronal networks and restoring behavior, making it potentially suitable for developing systems, that are particularly sensitive to external stimuli. Before clinical application, its safety must be ensured, verifying that it does not disrupt normally functioning networks. The cause and symptomatology of NDDs has been linked to the cerebellum, which has a prolonged development that extends after birth. Thus, we chose to study the RORα haploinsufficient mouse as RORα is involved in key processes impaired in NDDs including cerebellar development, circadian clock regulation and inflammation. We analyzed cerebellar molecular, cellular and behavioral development between 2 and 30 days postnatal (P2-P30). We evaluated the effects of LI-rTMS with two patterns, continuous and intermittent theta burst (cTBS and iTBS) delivered between P2 and P15 in RORα+/- as well as in RORα+/+ (wild type, WT) pups to assess the effects of stimulation in a model of physiological and pathological development. We found that RORα+/- shared cerebellar developmental abnormalities with other NDD models, including Purkinje cell loss, which persisted at P30, and social deficits in young and juvenile stages. As for LI-rTMS, cTBS and iTBS showed opposing results: first in WT, we saw that cTBS might impair correct development while iTBS did not induce dramatic changes. These effects were seen locally in the cerebellum but also at distance in the prefrontal cortex (PFC) and maintained even at P30. Second, in RORα+/- mice, we saw that iTBS was able to partly rescue cellular and behavioral deficits, while cTBS did not, even exacerbating some impairments. Overall, these findings suggest that RORα+/- is a promising target for exploring cerebellar involvement in NDDs, and highlight the importance of the rTMS protocol, particularly in immature neural systems, showing beneficial effects with iTBS that make it a promising avenue for NDD treatment.