Interactions hôte-microbiote intestinal dans les maladies auto-inflammatoires monogéniques

Host- gut microbiota interactions in monogenic auto-inflammatory diseases

• Auteur / Autrice : Inès Elhani
• Direction : Sophie Georgin-Lavialle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 23/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Arsène Mekinian
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Achille Eric Aouba, Maxime Bréban
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Élise Truchetet, Marc André

Mots clés

Mots clés contrôlés

Haploinsuffisance

Interactions hôte-agent pathogène

Flore intestinale

Maladies auto-inflammatoires

Mots clés libres

Maladies auto-inflammatoires

Microbiote intestinal

Génétique

A20 haploinsufficiency

Metabolomics

Auto-Inflammatory diseases

Gut microbiota

Genetics

A20 haploinsufficiency

Metabolomics

Résumé

Les maladies auto-inflammatoires monogéniques sont des maladies génétiques causant une activation excessive de l'immunité innée. Elles se traduisent par des symptômes inflammatoires systémiques chroniques et/ou récurrents. Plusieurs de ces maladies sont caractérisées par une forte prévalence d'atteintes digestives et une association avec des maladies inflammatoires chroniques du tube digestif. C'est le cas de l'haploinsuffisance de A20 (HA20) dont les patients souffrent de douleurs abdominales et d'ulcérations digestives, de la fièvre Méditerranéenne familiale (FMF) qui est associée à des péritonites aseptiques, des cryopyrinopathies (CAPS) et du déficit en mévalonate kinase (MKD), qui sont associés à des douleurs abdominales. Les perturbations du microbiote intestinal, appelées dysbiose, sont associées à la survenue et au développement de maladies inflammatoires de l'intestin mais aussi de maladies systémiques. Les effets pro-inflammatoires peuvent être directs, découler d'une altération de la barrière intestinale, ou de la modulation de métabolites dérivés du microbiote intestinal, particulièrement les acides biliaires, les acides gras à chaines courtes, et les métabolites dérivés du tryptophane. L'objectif de ce travail était de décrire les atteintes digestives clinico-radiologiques et histologiques des patients atteint de HA20, et de décrire la composition du microbiote intestinal des patients atteints de HA20, de FMF, de CAPS et de MKD. Nos observations ont montré que les patients atteints de HA20 présentent une atteinte gastro-intestinale et hépatique inflammatoire aspécifique. Les patients présentaient une dysbiose caractérisée par une surreprésentation de R. gnavus, et une sous-représentation d'espèces bactériennes impliquées dans la production de butyrate et du maintien de la barrière digestive. Ces anomalies étaient associées à une altération du métabolisme des acides biliaires, un déficit d'absorption des acides gras à chaines courtes, et un engagement du tryptophane alimentaire vers la voie neurotoxique de la kynurénine. Chez les patients avec FMF, on observait également une dysbiose caractérisée par une diminution de bactéries anti-inflammatoires, particulièrement Streptococcus salivarius et Streptococcis vestibularis, ainsi qu'une diminution de bactériophages, suggérant un affaiblissement de la barrière intestinale. Contrairement au HA20 et à la FMF, les patients atteints de CAPS et MKD n'ont pas montré de dysbiose similaire. En conclusion, ces résultats soutiennent la participation d'une dysbiose et d'une altération des profils de métabolites dérivés du microbiote intestinal dans le HA20 et dans la FMF

Monogenic auto-inflammatory diseases are genetic disorders causing excessive activation of innate immunity. They result in chronic and/or recurrent systemic inflammatory symptoms. Several of these diseases are characterized by a high prevalence of digestive tract involvement and an association with chronic inflammatory diseases of the digestive tract. This is the case with A20 haploinsufficiency (HA20), whose patients suffer from abdominal pain and digestive ulcerations, familial Mediterranean fever (FMF), which is associated with aseptic peritonitis, cryopyrinopathies (CAPS) and mevalonate kinase deficiency (MKD), which are associated with abdominal pain. Disturbances in the intestinal microbiota, known as dysbiosis, are associated with the onset and development of inflammatory bowel diseases, as well as systemic diseases. Pro-inflammatory effects can be direct, resulting from alteration of the intestinal barrier, or from modulation of metabolites derived from the gut microbiota, particularly bile acids, short-chain fatty acids and tryptophan-derived metabolites. The aim of this work was to describe the clinico-radiological and histological digestive involvement of patients with HA20, and to describe the composition of the intestinal microbiota of patients with HA20, FMF, CAPS and MKD. Our observations showed that HA20 patients exhibit aspecific inflammatory gastrointestinal and hepatic involvement. Patients showed a dysbiosis characterized by an over-representation of R. gnavus, and an under-representation of bacterial species involved in butyrate production and maintenance of the digestive barrier. These abnormalities were associated with impaired bile acid metabolism, deficient absorption of short-chain fatty acids, and commitment of dietary tryptophan to the neurotoxic kynurenine pathway. Patients with FMF also showed a dysbiosis characterized by a decrease in anti-inflammatory bacteria, particularly Streptococcus salivarius and Streptococcis vestibularis, as well as a decrease in bacteriophages, suggesting a weakening of the intestinal barrier. In contrast to HA20 and FMF, CAPS and MKD patients did not show similar dysbiosis. In conclusion, these results support the involvement of dysbiosis and altered gut microbiota-derived metabolite profiles in HA20 and FMF.