Apprentissage géométrique profond de variétés combiné avec des modèles de traitement du langage naturel pour prédire les mouvements des protéines

Geometric deep manifold learning combined with natural language processing for protein movies

• Auteur / Autrice : Valentin Lombard
• Direction : Élodie Laine, Sergei Grudinin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences et technologies de l'information et de la communication
• Date : Soutenance le 16/12/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Informatique, télécommunications et électronique de Paris (1992-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie computationnelle et quantitative (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Slavica Jonic
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marco Pasi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Christophe Gelly, Florence Tama

Mots clés

Mots clés contrôlés

Apprentissage profond

Dynamique moléculaire

Protéines -- Conformation

Bioinformatique structurale

Mots clés libres

Mouvement des protéines

Traitement du langage

Relation séquence-structure

Protein movements

Natural language processing

Sequence-Structure relationship

Résumé

Les protéines jouent un rôle central dans les processus biologiques, et comprendre comment elles se déforment et se déplacent est essentiel pour élucider leurs mécanismes fonctionnels. Malgré les récentes avancées dans les technologies à haut débit, qui ont élargi nos connaissances sur les structures protéiques, la prédiction précise de leurs différents états conformationnels et mouvements reste un défi majeur. Nous présentons deux approches complémentaires pour relever le défi de la compréhension et de la prédiction de l'ensemble de la variabilité conformationnelle des protéines. La première approche, appelée Dimensionality Analysis for protein Conformational Exploration (DANCE), permet une description systématique et complète de la variabilité conformationnelle des familles de protéines. DANCE prend en compte à la fois les structures expérimentales et prédites. Elle est adaptée à l'analyse des protéines individuelles jusqu'aux superfamilles. En l'utilisant, nous avons regroupé toutes les structures protéiques résolues expérimentalement disponibles dans la banque de données Protein Data Bank en collections conformationnelles et les avons caractérisées comme des ensembles de mouvements linéaires. Cette ressource facilite l'accès et l'exploitation des multiples états adoptés par une protéine et ses homologues. Au-delà de l'analyse descriptive, nous avons évalué des techniques classiques de réduction de la dimensionnalité pour échantillonner des états non observés sur un banc d'essai représentatif. Ce travail améliore notre compréhension de la manière dont les protéines se déforment pour accomplir leurs fonctions et ouvre la voie à une évaluation standardisée des méthodes conçues pour échantillonner et générer des conformations protéiques. La deuxième approche repose sur l'apprentissage profond pour prédire des représentations continues du mouvement des protéines directement à partir de séquences, sans avoir besoin de données structurelles. Ce modèle, appelé SeaMoon, utilise des embeddings de modèles de langage protéique (pLM) comme entrées dans un réseau neuronal convolutif léger comptant environ un million de paramètres entraînables. SeaMoon atteint un taux de réussite de 40 % lorsqu'il est évalué sur environ 1 000 collections de conformations expérimentales, capturant des mouvements au-delà de la portée des méthodes traditionnelles comme l'analyse des modes normaux, qui repose uniquement sur la géométrie 3D. De plus, SeaMoon se généralise à des protéines n'ayant aucune similitude de séquence détectable avec son ensemble d'entraînement et peut être facilement réentraîné avec des pLM mis à jour. Ces deux approches offrent un cadre unifié pour faire progresser notre compréhension de la dynamique des protéines. DANCE fournit une exploration détaillée des mouvements protéiques basée sur des données structurelles, tandis que SeaMoon démontre le potentiel des modèles d'apprentissage profond basés sur les séquences pour capturer des mouvements complexes sans dépendre d'informations structurelles explicites. Ensemble, elles ouvrent la voie à une compréhension plus complète de la variabilité conformationnelle des protéines et de son rôle dans la fonction biologique.

Proteins play a central role in biological processes, and understanding how they deform and move is essential to elucidating their functional mechanisms. Despite recent advances in high-throughput technologies, which have broadened our knowledge of protein structures, accurate prediction of their various conformational states and motions remains a major challenge. We present two complementary approaches to address the challenge of understanding and predicting the full range of protein conformational variability. The first approach, Dimensionality Analysis for protein Conformational Exploration (DANCE) for a systematic and comprehensive description of protein families conformational variability. DANCE accommodates both experimental and predicted structures. It is suitable for analyzing anything from single proteins to superfamilies. Employing it, we clustered all experimentally resolved protein structures available in the Protein Data Bank into conformational collections and characterized them as sets of linear motions. The resource facilitates access and exploitation of the multiple states adopted by a protein and its homologs. Beyond descriptive analysis, we assessed classical dimensionality reduction techniques for sampling unseen states on a representative benchmark. This work improves our understanding of how proteins deform to perform their functions and opens ways to a standardized evaluation of methods designed to sample and generate protein conformations. The second approach relies on deep learning to predict continuous representations of protein motion directly from sequences, without the need for structural data. This model, SeaMoon, uses protein language model (pLM) embeddings as inputs to a lightweight convolutional neural network with around 1 million trainable parameters. SeaMoon achieves a success rate of 40% when evaluated against around 1,000 collections of experimental conformations, capturing movements beyond the reach of traditional methods such as normal mode analysis, which relies solely on 3D geometry. In addition, SeaMoon generalizes to proteins that have no detectable sequence similarity with its training set and can be easily retrained with updated pLMs. These two approaches offer a unified framework for advancing our understanding of protein dynamics. DANCE provides a detailed exploration of protein movements based on structural data, while SeaMoon demonstrates the potential of sequence-based deep learning models to capture complex movements without relying on explicit structural information. Together, they pave the way for a more comprehensive understanding of protein conformational variability and its role in biological function.