Etude du rôle du variant d'histone centromérique CENP-A dans le cancer

Investigating the role of the centromeric histone variant CENP-A in cancer

• Auteur / Autrice : Charlène Renaud
• Direction : Geneviève Almouzni, Jean-Pierre Quivy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et développement
• Date : Soutenance le 27/09/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dynamique du noyau (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Renata Basto
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benoit Miotto
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Reini Luco, Florian Steiner

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transition épithélio-mésenchymateuse

Protéine A du centromère

Cellules cancéreuses

Histones

Épigénétique

Mots clés libres

Epigénétique

Cancer

Histone

CENP-A

P53

TEM

Epigenetics

Cancer

Histone

CENP-A

P53

EMT

Résumé

CENP-A (Centromere protein A) est un variant d'histone H3 dont l'incorporation dans la chromatine centromérique est essentielle à la ségrégation des chromosomes humains lors de la division cellulaire. La surexpression de CENP-A, qui conduit à sa localisation ectopique en dehors des centromères, est observée dans de nombreux cancers et est corrélée à l'agressivité de la maladie. Il est intéressant de noter que la régulation transcriptionnelle des niveaux de CENP-A dépend de la protéine « suppresseur de tumeur » p53. Pour autant, CENP-A peut échapper au contrôle de p53. Par conséquent, les cancers déficients en p53 et de type p53 sauvage peuvent tous les deux présenter des niveaux élevés de CENP-A. Mon objectif était de comprendre comment la surexpression et la localisation aberrante de CENP-A participent à l'évolution tumorale en tenant compte du contexte cellulaire et de son évolution au cours du temps. J'ai établi une série de lignées cellulaires humaines avec un système permettant d'induire et d'inverser la surexpression de CENP-A dans différents contextes p53 afin de suivre les destins cellulaires au cours du temps. Ainsi, en premier lieu, mon travail a contribué à révéler comment la surexpression de CENP-A affecte le cycle et l'identité cellulaires d'une manière qui dépend de p53. J'ai ensuite mis en évidence l'existence d'une sous-population cellulaire, qui, lorsqu'elle surexprime CENP-A, effectue une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), un facteur clé de la progression du cancer et du développement métastatique. En inversant la surexpression de CENP-A, ce qui supprime sa localisation ectopique, j'ai pu inverser les états mésenchymateux induits. Enfin, j'ai également montré que la localisation aberrante de CENP-A favorise différents programmes de transcription de l'EMT. En conclusion, ces résultats indiquent un rôle, pour la surexpression de CENP-A, dans la plasticité cellulaire s'exerçant de manière épigénétique.

CENP-A (Centromere protein A) is a histone H3 variant incorporated into centromeric chromatin and essential for the proper segregation of human chromosomes to daughter cells during cell division. CENP-A overexpression, which promotes its mislocalization, is commonly observed in many cancers and correlates with aggressiveness of the disease. Interestingly, CENP-A transcription, while negatively regulated by the “tumor suppressor” p53, can evade this control. Thus, both p53-defective and p53 wild type cancers can display high levels of CENP-A. My goal was to understand how CENP-A overexpression and its ectopic localization participate in tumor evolution, considering the cellular context. Thus, I established a series of human cell lines with a tunable and reversible system to control CENP-A overexpression in various p53 contexts, that I analyzed under different conditions over time. Firstly, my work contributed to reveal how CENP-A overexpression affects cell cycle and identity in a manner that depends on the p53 status of the cells. Secondly, I identified a cell sub-population which, upon CENP-A overexpression, transitions towards mesenchymal states over time. This process, termed epithelial-mesenchymal transition (EMT), is a key driver of cancer progression and metastasis. Notably, by reversing CENP-A overexpression and erasing its ectopic localization, I could reverse the induced mesenchymal states. Furthermore, I found that CENP-A mislocalization promotes distinct EMT transcription programs. Altogether, these results suggest that CENP-A overexpression regulates cell plasticity in an epigenetic manner with important implications for cancer research.