Effets de l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons pulsés de basse intensité sur la pathologie tau

Effects of brain-blood barrier opening using low-intensity pulsed ultrasounds in transgenic mice on tau pathology

• Auteur / Autrice : Amandine Géraudie
• Direction : Benoît Delatour, Alexandre Carpentier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 06/11/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Kiyoka Kinugawa-Bourron
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claire Paquet, Stéphane Epelbaum
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marc Dhenain, Anthony Novell

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux

Ultrasons en médecine

Protéine tau

Barrière hématoencéphalique

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Maladie d'Alzheimer

Barrière hémato-encéphalique

Tau

Ultrasons

Microbulles

Alzheimer's disease

Blood-brain barrier

Tau

Ultrasound

Microbubbles

Résumé

Les tauopathies, qui incluent la maladie d'Alzheimer, première cause de démence dans le monde, sont des maladies neurodégénératives caractérisées par l'accumulation de protéine tau hyperphosphorylée qui s'agrège et se propage de neurone à neurone à la manière de protéines prions. A ce jour, aucune molécule thérapeutique n'a permis une modification significative de la trajectoire clinique de ces maladies. La barrière hémato-encéphalique (BHE) qui, pour exercer ses fonctions protectrices, restreint drastiquement l'accès au parenchyme cérébral, représente un des obstacles majeurs au développement de telles molécules. L'ouverture de la BHE par ultrasons, aussi appelée sonication, est une technique innovante permettant de lever transitoirement cet obstacle. Plusieurs essais thérapeutiques ont montré son efficacité clinique dans le domaine des tumeurs cérébrales. Des effets encourageants ont également été montrés sur les dépôts d'Aβ, marqueur neuropathologique central de la pathologie de type Alzheimer, que ce soit en favorisant le passage de molécules thérapeutiques (e.g. anticorps) ou, de façon inattendue, via l'ouverture seule de la BHE. Bien que la pathologie tau soit étroitement corrélée au déclin cognitif, les potentiels effets thérapeutiques de l'ouverture de la BHE sur les tauopathies restent peu explorés. L'objectif de ce travail de thèse était spécifiquement d'évaluer les effets de l'ouverture transitoire et répétée de la BHE par LIPU (‘low-intensity pulsed ultrasound') sur la pathologie tau. Ces effets ont été explorés selon 3 axes principaux : i/ l'évaluation de l'effet de 5 séances hebdomadaires de sonication chez les souris P301S, modèle le plus répandu de tauopathie ; ii/ la réalisation d'une revue systématique de l'ensemble des études sur ce sujet et l'exploration de l'effet des variations de la pression acoustique des LIPU ; iii/ l'évaluation de l'effet de 5 séances hebdomadaires de sonication chez les souris P301S mimant une propagation accélérée de la pathologie tau. Ce travail de thèse montre que l'ouverture répétée de la BHE par LIPU (à un niveau de pression acoustique de 0.3 MPa) n'entraîne pas de diminution de la pathologie tau chez les souris P301S, avec même une légère majoration des lésions dans la région du cortex piriforme. L'analyse systématique de la littérature indique, au contraire, une majorité d'études rapportant des effets bénéfiques de l'ouverture de la BHE par ultrasons sur la pathologie tau mais relève également une grande variabilité des protocoles expérimentaux (type et paramètres d'ultrasons, modèles animaux, analyses des tissus) et des résultats obtenus. Des explorations complémentaires menées chez les souris P301S montrent que la réduction du niveau de pression acoustique des LIPU à 0.2 MPa permet de conserver l'ouverture de la BHE tout en réduisant la survenue d'une réaction neuroinflammatoire, de microhémorragies et d'une hyperactivité neuronale possiblement délétère. Enfin, ce travail montre que l'ouverture répétée de la BHE par LIPU (à 0.2 MPa) permet une réduction de la propagation de la pathologie tau chez les souris P301S, suggérant un effet thérapeutique original des sonications. Ces résultats soulignent l'importance de prendre en compte les facteurs de variabilité pour déterminer les effets de l'ouverture transitoire et répétée de la BHE par ultrasons sur les tauopathies. D'autres études seront nécessaires pour confirmer leur potentiel thérapeutique et ces études doivent s'appuyer à la fois sur une diversité de modèles animaux et de technologies de sonication et sur une standardisation des méthodes d'évaluation des effets induits. Si les résultats de ce travail sur la propagation de type prion sont confirmés, ils pourraient s'appliquer à d'autres protéinopathies. Ce travail est aussi une première étape avant l'association de l'ouverture de la BHE par ultrasons à des thérapeutiques systémiques, chez l'animal-modèle et chez l'Homme (immunothérapies passives).

Tauopathies, which include Alzheimer's disease, the leading cause of dementia worldwide, are neurodegenerative diseases characterized by the accumulation of hyperphosphorylated tau protein which aggregates and spreads from neuron to neuron in a prion-like manner. To date, no therapeutic molecule has been able to modify the clinical course of these diseases. The blood-brain barrier (BBB), which restricts access to the brain parenchyma to exert its protective functions, represents one of the major obstacles to the development of such molecules. BBB opening using ultrasound, also known as sonication, is an innovative technique which allows to temporarily overcome this obstacle. Several therapeutic trials have demonstrated its clinical efficacy in the field of brain tumors. Encouraging effects have also been observed on Aβ deposits, a central marker of Alzheimer's disease neuropathological changes, either by facilitating the passage of therapeutic molecules (e.g. antibodies) or, unexpectedly, through BBB opening alone. Although tau pathology is closely correlated to cognitive decline, the potential therapeutic effects of BBB opening on tauopathies remain underexplored. The aim of this thesis was specifically to evaluate the effects of transient and repeated BBB opening using low-intensity pulsed ultrasound (LIPU) on tau pathology. These effects were explored through 3 main angles of attack: (i) evaluating the effects of 5 weekly sonication sessions in P301S mice, the most widely used model of tauopathy; (ii) conducting a systematic review of all studies on this subject and exploring the effect of varying acoustic pressure levels; (iii) evaluating the effects of 5 weekly sonication sessions in P301S mice mimicking accelerated propagation of tau pathology. This thesis demonstrates that repeated BBB opening by LIPU (with an acoustic pressure set at 0.3 MPa) does not result in a reduction of tau pathology in P301S mice, and even shows a slight increase of tau lesions in the piriform cortex region. The systematic literature review reveals that most previous studies report, on the contrary, beneficial effects of BBB opening by ultrasound on tau pathology, still with significant variability in the procedures used (type and parameters of ultrasound, animal models, neuropathological analyses) and in magnitude of effects. Further explorations in P301S mice show that reducing the LIPU acoustic pressure level to 0.2 MPa maintains BBB opening while reducing the occurrence of neuroinflammatory reactions, microhemorrhages and possibly deleterious neuronal hyperactivity. Finally, this work shows that repeated BBB opening by LIPU (at 0.2 MPa) reduces the propagation of tau pathology in P301S mice, underlining an original therapeutic effect of sonications. Altogether, these results underscore the importance of considering variability factors to determine the effects of transient and repeated BBB opening using ultrasound on tauopathies. Further studies will be necessary to confirm their therapeutic potential, and these studies should rely on a diversity of animal models and sonication devices as well as on standardized methods for evaluating induced effects. If the results of this work on prion-like propagation are confirmed, they may be applied to other proteinopathies. This work is also a first step before the subsequent combination of BBB opening by ultrasound with systemic therapeutics, in animal models and in patients (passive immunotherapies).