Élaboration de nouvelles stratégies de traitement du cancer du foie par l'utilisation de molécules libérant du monoxyde de carbone (CORMs).

Development of new liver cancer treatment strategies by using CO-releasing molecules (CORMs).

• Auteur / Autrice : Marcel Annereau
• Direction : Michèle Salmain, Vincent Corcé
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire
• Date : Soutenance le 18/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut parisien de chimie moléculaire (2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Eric Franck Benoist
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Bertrand, Michäel Rivard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Franck Benoist, Sylvie Chardon-Noblat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Manganèse

Composés organométalliques

Monoxyde de carbone

Foie

Mots clés libres

CORM

Monoxyde de carbone

Cancer du foie

Manganèse

Carbohydrates

CORM

Carbon monoxide

Liver cancer

Manganese

Carbohydrates

Résumé

Ce projet de thèse s'inscrit dans le développement d'une nouvelle stratégie de traitement du cancer du foie. En effet, le cancer du foie est l'un des cancers les plus mortels au monde, sans traitement efficace jusqu'à présent. Dans ce projet, nous avons proposé d'utiliser le monoxyde de carbone (CO) comme alternative. Le CO est connu comme étant un gaz mortel, lui valant le surnom de « tueur silencieux » cependant, depuis une dizaine d'années, le CO est décrit comme étant un agent thérapeutique prometteur entre autres pour le traitement du cancer lorsqu'il est administré à des concentrations optimales. Cependant, en raison de sa forme gazeuse, le CO reste difficile à manipuler. Pour résoudre ce problème et afin de faciliter son administration, des molécules libérant du monoxyde de carbone (CORM) ont été développées. Ces molécules sont pour la plupart des complexes organométalliques, permettant la libération de CO sous l'effet de stimulus externes, tel que la lumière visible par exemple. Dans la première partie, nous présentons la synthèse, les études de libération de CO et de cytotoxicité d'une nouvelle série de complexes photo-activables [Mn(8-hydroxyquinoline)(CO)3(Imd)] (avec Imd = dérivés d'imidazole). En effet, nous avons développé une voie de synthèse en 2 étapes à partir du dimére [Mn2(8-HQ)2(CO)6] et greffé une série de ligands imidazoles. L'utilisation de divers ligands dérivés d'imidazole permet la synthèse d'une large gamme de complexes avec un haut degré de modularité grâce à la présence de groupes allyle, hydroxyle ou amine. Dans un second temps et dans le but d'améliorer l'effet thérapeutique, est présenté la synthèse de nouveaux CORM glycoconjugués (GlycoCORMs) afin permettre une administration ciblée du CO dans les cellules cancéreuses. Les premiers résultats biologiques ont montré une cytotoxicité accrue pour les GlycoCORMs par rapport à [Mn(8-HQ)(CO)3Me-Imd] avec des IC50 dans la gamme du μM, respectivement 5 μM et 9 μM, montrant le rôle positif de l'unité glycosidique dans l'activité biologique des glycoCORMs.

This PhD takes place in the context of the development of a new therapeutic strategy for liver cancer. The liver cancer is one the of deadliest cancers with no efficient treatment up to now. In this project, we have proposed to use carbon monoxide (CO) as an alternative. CO is known in the popular culture as a lethal gas, earning its name of “silent killer”. Since the past decade, CO has emerged as a promising therapeutic agent for cancer treatment when administrated at optimal concentrations. However, due to its gaseous form, CO remains difficult to handle. To overcome this issue, Carbon Monoxide Releasing Molecules (CORMs) have been introduced as a more convenient mode of administration. These molecules are mostly organometallic complexes, enabling the release of CO upon a given external stimulus. In this context, we first present the synthesis, CO release and cytotoxicity studies of a new series of photo-activatable complexes [Mn(8-hydroxyquinoline)(CO)3(Imd)] with Imd = imidazole derivatives. We developed an expedite synthetic route from the dimeric structure [Mn2(8-HQ)2(CO)6] and applied a series of imidazole ligands. The use of various imidazole-based ancillary ligands allows the synthesis of a wide range of complexes with a high degree of modularity due to the presence of allyl, hydroxyl, or amine groups on the imidazole ring. Secondly, in order to increase the therapeutic effect, we synthesized a series of new glycoconjugated CORM (GlycoCORMs) allowing the enhancement of the delivery of CO toward cancer cells. The first biological results showed an enhanced cytotoxicity for the GlycoCORMs compared to [Mn(8-HQ)(CO)3Me-Imd] with IC50 in the μM range, respectively 5 μM and 9 μM, assessing the positive role of the carbohydrate moiety in the biological activity of the glycoCORMs.