Synthèse et étude de régioisomères de cyclodextrines asymétriquement pontées et leur application en reconnaissance chirale

Synthesis and study of asymetrically-bridged regioisomers of cyclodextrins & application for chiral recognition

• Auteur / Autrice : Clara Testard
• Direction : Matthieu Sollogoub, Yongmin Zhang
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire
• Date : Soutenance le 21/10/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut parisien de chimie moléculaire (2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Michèle Salmain
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jeanne Crassous
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : David Landy, Dominique Armspach

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réactions chimiques régiosélectives

Reconnaissance moléculaire

Cyclodextrines

Chiralité

Mots clés libres

Cyclodextrines

Chimie hôte-invité

Reconnaissance moléculaire

Reconnaissance chirale

Régioisomères

Catalyse confinée

Cyclodextrins

Host-Guest chemistry

Molecular recognition

Chiral recognition

Regioisomers

Confined catalysis

Résumé

Le développement de nouveaux récepteurs pour la reconnaissance chirale de petites molécules d'intérêt biologique est un champ important de la chimie hôte-invité, qui permet de mieux appréhender les mécanismes de reconnaissance moléculaire dans le vivant. Les protéines reconnaissent leur substrat par un jeu d'interactions faibles grâce à la disposition précise de certains acides aminés au sein de leur site actif. Lorsque le substrat est chiral, ce n'est pas seulement la chiralité L des constituants acides aminés qui dicte l'énantiosélectivité, mais l'ensemble de la structure tri-dimensionnelle de l'édifice protéique. Dans une approche biomimétique, cette thèse s'est attachée à modeler la forme de la cavité d'α-cyclodextrines (CDs) afin d'augmenter leur asymétrie et d'orienter leur énantiosélectivité dans des processus de reconnaissance chirale. Pour cela, notre stratégie repose sur la déformation de la cavité de CDs par pontage intramoléculaire associé à l'encapsulation d'un cation métallique, ce qui a déjà été mis en évidence dans notre équipe sur des systèmes similaires. C'est pourquoi, au cours de ces travaux de thèse, la synthèse de deux régioisomères de CDs asymétriquement pontées par un motif « tren », et celle des complexes de cuivre(II) correspondants, a été réalisée avec succès. Faisant suite à des études précédentes de notre équipe ayant démontrées le caractère pseudo-énantiomérique de tels régioisomères, nous avons étendu ce concept aux CDs perméthylées hydrosolubles. L'étude de la reconnaissance chirale dans l'eau d'une série de carboxylates chiraux par ces dernières a mis en lumière des sélectivités singulières par ces régioisomères. Notamment un cas d'inversion de l'énantiosélectivité entre nos deux hôtes a été pu être observée. Nous avons ainsi prouvé pour la première fois qu'un couple de CDs régioisomères asymétriquement pontées sont capables d'induire des énantiosélectivités opposées, comme le ferait un couple de véritables énantiomères. Enfin, une dernière partie de ces travaux ont porté sur l'étude préliminaire des propriétés catalytiques de notre couple de régioisomères, dans la catalyse au cuivre d'une réaction de Henry. Notre système s'est révélé peu efficace pour la catalyse asymétrique de cette réaction. Néanmoins, les énantiosélectivités opposées obtenues valident notre concept d'induction chirale par un couple de CDs régioisomères dont la cavité a été déformée par pontage.

The development of new receptors for the chiral recognition of small molecules of biological interest is an important field of host-guest chemistry, providing a better understanding of molecular recognition mechanisms in life. Proteins recognize their substrate through a set of weak interactions based on the precise arrangement of certain amino acids within their active site. When the substrate is chiral, it's not only the L chirality of the amino acid constituents that dictates enantioselectivity, but the whole three-dimensional structure of the protein. Taking a biomimetic approach, this thesis project is devoted to shaping the cavity shape of α-cyclodextrins (CDs) in order to increase their asymmetry and direct their enantioselectivity in chiral recognition processes. To this end, our strategy relies on the deformation of the CD cavity by intramolecular bridging associated with the encapsulation of a metal cation, which has already been demonstrated in our team on similar systems. This is why, in the course of this thesis work, we successfully synthesized two regioisomers of asymmetrically tren-bridged CDs, and the corresponding copper(II) complexes. Following our team's previous studies demonstrating the pseudo-enantiomeric character of such regioisomers, we have extended this concept to water-soluble permethylated CDs. The study of the chiral recognition in water of a series of chiral carboxylates by the latter revealed singular selectivities by these regioisomers. In particular, a case of enantioselectivity inversion between our two hosts was observed. We have thus demonstrated for the first time that a pair of asymmetrically bridged regioisomeric CDs are capable of inducing opposite enantioselectivities, as would a pair of true enantiomers. The final part of the project involved a preliminary study of the catalytic properties of our regioisomeric pair, in the copper catalysis of the Henry reaction. Our system proved to be not very efficient for the asymmetric catalysis of this reaction. Nevertheless, the opposite enantioselectivities obtained validate our concept of chiral induction by a pair of regioisomeric CDs whose cavity has been deformed by bridging.