Anoxie cérébrale : une étude multi-échelle et multi-structurelle

Brain anoxia : a multiscale and multi structure study

• Auteur / Autrice : Sofia Carrion-Falgarona
• Direction : Stéphane Charpier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 12/07/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Marianne Renner
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Venance, Régis Lambert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvain Crochet, Jérôme Epsztein

Mots clés

Mots clés contrôlés

Réseaux neuronaux (physiologie)

Cortex cérébral -- Mesure

Anoxie cérébrale

Mots clés libres

Anoxie

Réanimation

Neurone

Multi-échelle

Temps réel

Cerveau

Anoxia

Recovery

Neuron

Multiscale

Real-time

Brain

Résumé

Des explorations cliniques et expérimentales ont précédemment montré que l'anoxie cérébrale, causée soit par une ischémie cérébrale globale soit par asphyxie, provoque des modifications progressives dans les activités néocorticales spontanées, capturées par des électrodes EEG de surface. Ces modifications incluent une bouffée d'activité à haute fréquence, suivie par une période d'oscillations lentes avant de s'effondrer dans un état isoélectrique. Après quelques minutes de privation d'oxygène, une grande onde lente triphasique apparaît, nommée « l'onde de la mort » (WoD) chez le rongeur, et « propagation de la dépolarisation terminale » (TSD) chez l'humain, car considérée comme marquer une mort neuronale irréversible.Mes recherches doctorales visent à évaluer si ces changements d'activité observés à la surface corticale durant l'anoxie se manifestent aussi dans les différentes couches corticales. Je cherche à déterminer si la WoD de surface reflète une dépolarisation anoxique synchrone entre les couches corticales ou si elle résulte d'une propagation depuis une zone particulièrement vulnérable à l'anoxie. J'examine également si ces phénomènes sont spécifiques au cortex ou s'ils se retrouvent dans d'autres structures cérébrales, et tente de définir un modèle spatio-temporel pour ces modifications anoxiques étendues.Utilisant un modèle de rongeur en anoxie transitoire, nos études multi-échelles (enregistrements intracellulaires, potentiel de champ local (LFP), et électrocorticographiques) couplées au suivi des constantes physiologiques, révèlent que les dépolarisations anoxiques néocorticales sont initiées dans les couches profondes et se propagent de manière bidirectionnelle à travers la colonne corticale. Ces dépolarisations semblent être provoquées par la forte demande métabolique des neurones des couches profondes, qui présentent une activité spontanée accrue. De plus, les activités LFP enregistrées simultanément dans le cortex somatosensoriel primaire (S1), le cortex pariétal associatif (PTA), le striatum dorsal (STR), le thalamus (TH) et l'hippocampe (HPC) montrent des changements cohérents, incluant une rafale d'activité rapide, une bouffée de fréquences moyennes, et une période d'oscillations lentes avec toutefois un retard significatif des oscillations rapides et moyennes dans l'HPC, tandis que les motifs d'activité lente étaient synchronisés dans les cinq régions. Notamment, l'occurrence de l'état isoélectrique est synchronisée dans toutes les régions, indiquant un effondrement concomitant de l'activité synaptique spontanée. Toutes les structures cérébrales ont montré la survenue d'une grande onde triphasique similaire à la WoD corticale, mais avec des délais variables selon les régions, les ondes dans le STR et TH apparaissant tôt, tandis que celles dans le PTA étaient significativement retardées. Les enregistrements intracellulaires confirment que ces ondes présentes dans le LFP sont corrélés avec des modifications d'activités synaptiques neuronales de fond, reflétant les dépolarisations anoxiques neuronales avec des dynamiques de potentiel membranaire variables régionalement. Cette recherche fournit une description détaillée des altérations temporelles survenant simultanément dans les principales régions du prosencéphale lors d'une anoxie systémique. Elle souligne des changements synaptiques collectifs et principalement cohérents suivis par un silence neuronal et synaptique concomitant. En revanche, les dépolarisations anoxiques, qui initient la mort neuronale, se produisent avec des délais variables, indiquant que les différentes régions cérébrales perdent leurs fonctions de manière asynchrone, reflétant leur vulnérabilité spécifique à la privation d'oxygène.

Clinical and experimental investigations have previously shown that brain anoxia, caused either by global cerebral ischemia or asphyxia, produce progressive modifications in the spontaneous neocortical activities, as captured by surface EEG electrodes. Specifically, they encompass a surge of high-frequency activity, followed by period of slow oscillation, which collapses into an isoelectric state. After minutes of oxygen deprivation, a large triphasic slow wave appears. It was termed wave of death (WoD) in the rodent, since it was considered as a marker of irreversible neuronal and brain death, and terminal spreading depolarization (TSD) in critically-ill patient experiencing terminal extubation. Intracellular recordings in an asphyxia rodent model demonstrated that the WoD reflects large depolarization of neocortical neurons, known as anoxic depolarization (AD). My PhD researches aimed at answering the following questions: Are the temporal changes described from the cortical surface during anoxia, including progressive changes in frequency patterns and AD, present in the different cortical layers? Does surface WoD reflect synchronous anoxic depolarization between cortical layers, or is it the product of propagation from a site highly vulnerable to anoxia? Are the changes described in the cerebral cortex specific to this area of the brain, or do they exist in different brain structures? Finally, can a specific spatiotemporal scenario for large-scale anoxic alterations in the brain be established? From a transient anoxia rodent model, allowing multiscale electrophysiological investigations [intracellular, local field potential (LFP) and electrocorticographic records] together with monitoring of physiological constants, we have demonstrated that neocortical anoxic depolarizations are triggered in the deep layers and then propagate bidirectionally through the cortical column. The initiation of AD was likely due to the high metabolic demand of deep layers neurons, which display a more elevated spontaneous activity.Moreover, LFP activities simultaneously recorded from primary somatosensory cortex (S1), an associative parietal cortex (PTA), the dorsal striatum (STR), the thalamus (TH) and the hippocampus (HPC), indicate consistent changes comprising sequentially a burst of fast activity (in the 12-46 Hz range), followed by a mid-frequency range (5-11 Hz), which was replaced by a burst of slow oscillations (1-4 Hz). In contrast, fast and medium oscillations were significantly delayed in HPC, while the slow pattern was locked in all five regions. A striking finding was that the occurrence of isoelectric state was synchronous in all regions, indicating a concomitant collapse of spontaneous synaptic activity.All brain structures showed a large triphasic wave similar to the cortical WoD. In contrast to background activity, the waves appeared with varying delays in all five regions, with Str and TH waves appearing early, while the PTA wave was significantly delayed. Intracellular recordings indicated that changes in LFPs were accompanied by consistent modifications in the background neuronal synaptic activities. In addition, they confirmed that LFP waves in all structures reflected neuronal anoxic depolarizations, which exhibited regionally variable membrane potential dynamics.This research provides the first description of the time-dependent alterations that occur simultaneously in major forebrain regions during systemic anoxia. It indicates collective, and mostly coherent, changes in synaptic patterns in the various structures, followed by an almost synchronous neuronal and synaptic silence. In contrast, anoxic depolarizations, known to initiate neuronal death, occur with variable delays suggesting that the different brain regions lose their functional properties in a decorrelated manner, depending on their specific vulnerability to oxygen deprivation.