Models de langage pour le conditionnement de generation de proteines

Language Models towards Conditional Generative Modelsof Proteins Sequences

• Auteur / Autrice : Barthélémy Meynard
• Direction : Martin Weigt, Riccardo Zecchina
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences et technologies de l'information et de la communication
• Date : Soutenance le 17/06/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université en cotutelle avec Politecnico di Torino
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Informatique, télécommunications et électronique de Paris (1992-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie computationnelle et quantitative (Paris ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Élodie Laine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sergei Grudinin, David Bikard
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Armita Nourmohammad, David Gfeller

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bioinformatique

Apprentissage automatique

Protéines

Prédiction (logique)

Mots clés libres

Non-supervisé

Proteins

Generatif

Unsupervised

Proteins

Generative

Résumé

Nous commençons par examiner ce qui rend un modèle génératif efficace pour les séquences de protéines. Dans notre première étude, ''Interpretable Pairwise Distillations for Generative Protein Sequence Models'' nous comparons les modèles de réseaux de neurones complexes à des modèles de distributions pair à pair plus simples. Cette comparaison révèle que les modèles plus simples peuvent égaler de près la performance des modèles plus complexes dans la prédiction de l'effet des mutations sur les protéines. Cette découverte remet en question l'hypothèse selon laquelle les modèles plus complexes sont toujours meilleurs, préparant le terrain pour de plus amples explorations.Dans une seconde partie, nous nous penchons sur le conditionnement de séquence avec ''Generating Interacting Protein Sequences using Domain-to-Domain Translation'' Cette étude introduit une approche novatrice pour générer des séquences de protéines qui peuvent interagir avec d'autres protéines spécifiques. En traitant cela comme un problème de traduction, similaire aux méthodes utilisées dans le traitement du langage naturel, nous créons des séquences avec des fonctionnalités intentionnelles. De plus, nous abordons le défi crucial de la prédiction de l'interaction entre le récepteur des cellules T (TCR) et l'épitope dans ''TULIP—a Transformer based Unsupervised Language model for Interacting Peptides and T-cell receptors'' Cette étude introduit une approche d'apprentissage non supervisée pour prédire avec précision les liaisons TCR-épitope, surmontant les limitations de qualité des données et les biais de formation inhérents aux modèles précédents. Ces avancées soulignent le potentiel du conditionnement de séquence dans la création de designs de protéines fonctionnellement spécifiques et conscients de l'interaction. Enfin, nous explorons le conditionnement de structure dans ''Uncovering Sequence Diversity from a Known Protein Structure''. Ici, nous présentons InvMSAFold, une méthode qui produit des séquences de protéines diverses conçues pour se plier dans une structure spécifique. Cette approche met en lumière l'importance de considérer la structure finale de la protéine dans le processus de conception, permettant la génération de séquences qui sont non seulement diverses mais maintiennent également leur intégrité structurelle prévue.

This thesis explores the intersection of artificial intelligence (AI) and biology, focusing on how generative models can innovate in protein sequence design. Our research unfolds in three distinct yet interconnected stages, each building upon the insights of the previous to enhance the model's applicability and performance in protein engineering.We begin by examining what makes a generative model effective for protein sequences. In our first study, ''Interpretable Pairwise Distillations for Generative Protein Sequence Models,'' we compare complex neural network models to simpler, pairwise distribution models. This comparison highlights that deep learning strategy mainly model second order interaction, highlighting their fundamental role in modeling proteins family.In a second part, we try to expand this principle of using second order interaction to inverse folding. We explore structure conditioning in ''Uncovering Sequence Diversity from a Known Protein Structure'' Here, we present InvMSAFold, a method that produces diverse protein sequences designed to fold into a specific structure. This approach tries to combines two different tradition of proteins modeling: the MSA based models that try to capture the entire fitness landscape and the inverse folding types of model that focus on recovering one specific sequence. This is a first step towards the possibility of conditioning the fitness landscape by considering the protein's final structure in the design process, enabling the generation of sequences that are not only diverse but also maintain their intended structural integrity. Finally, we delve into sequence conditioning with ''Generating Interacting Protein Sequences using Domain-to-Domain Translation.'' This study introduces a novel approach to generate protein sequences that can interact with specific other proteins. By treating this as a translation problem, similar to methods used in language processing, we create sequences with intended functionalities. Furthermore, we address the critical challenge of T-cell receptor (TCR) and epitope interaction prediction in ''TULIP—a Transformer based Unsupervised Language model for Interacting Peptides and T-cell receptors.'' This study introduces an unsupervised learning approach to accurately predict TCR-epitope bindings, overcoming limitations in data quality and training bias inherent in previous models. These advancements underline the potential of sequence conditioning in creating functionally specific and interaction-aware protein designs.