Nouveaux biomarqueurs d'imagerie pour la prise en charge des lymphomes primitifs du système nerveux central : études en TEP-IRM au 18F-FDG et à la 18F-FLUDARABINE

New biomarkers for diagnosis and prognosis of Primary Cerebral Lymphoma : a PET-MRI study using 18F-FDG and 18F-Fludarabine

• Auteur / Autrice : Laura Rozenblum
• Direction : Aurélie Kas, Jean-Nicolas Tournier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences cognitives
• Date : Soutenance le 03/07/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'imagerie biomédicale (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Khé Hoang-Xuan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Guedj, Georges El Fakhri
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laetitia Vercellino, Laure Fournier-Dujardin

Mots clés

Mots clés contrôlés

18F-Fludarabine

Fludésoxyglucose (18F)

Tomographie par émission

Système nerveux central

Lymphomes

Mots clés libres

Lymphome cérébral

TEP

IRM

Biomarqueurs pronostiques

Evaluation thérapeutique

Fludarabine

Cerebral lymphoma

PET

MRI

Pronostic biomarker

Therapeutic evaluation

Fludarabine

Résumé

Le lymphome primitif du système nerveux central (LPSNC) est une pathologie au pronostic sombre, dont l'incidence est en hausse, notamment chez les patients âgés et immunocompétents. La démarche thérapeutique pour les patients atteints de LPSNC s'appuie sur l'évaluation de deux indicateurs pronostiques établis : l'âge et le performans status. Néanmoins, la nécessité d'améliorer les stratégies thérapeutiques actuelles, centrées sur une poly-chimiothérapie d'induction à base de méthotrexate à haute dose suivie potentiellement par un traitement d'entretien, a suscité un intérêt croissant dans l'identification de nouveaux biomarqueurs. Cette thèse se positionne dans ce contexte de recherche et d'innovation dans les LPSNC, promue par le réseau LOC (lymphome oculo-cérébral) en France, et visant à améliorer la stratification pronostique et le suivi thérapeutique chez ces patients.L'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale constitue aujourd'hui le gold standard dans le suivi des LPSNC. Cependant, plusieurs études récentes ont mis en évidence ses limites, en particulier devant le pourcentage élevé de patients récidivants rapidement malgré une réponse jugée complète sur l'évaluation de fin de traitement. Notre recherche explore le potentiel de la tomographie par émission de positon (TEP) au 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG) combinée à l'IRM comme outil innovant dans la prise en charge des patients atteints de LPSNC. Cette recherche s'est articulée autour de trois axes principaux: d'une part la recherche de biomarqueurs TEP-IRM pronostiques de la réponse de fin de traitement d'induction, d'autre part l'évaluation de cette technique comme outil d'évaluation précoce de la réponse sous chimiothérapie et enfin l'exploitation de méthode d'intelligence artificielle pour affiner la compréhension physiopathologique via des analyses radiomiques poussées, et élaborer un modèle prédictif en deep-learning, généralisable à large échelle. Ce travail s'appuie sur les données prospectives longitudinales de la cohorte Localyse, une étude ancillaire de l'essai multicentrique de phase III BLOCAGE-01, qui étudie l'intérêt d'une chimiothérapie de maintenance chez les patients âgés, immunocompétents, atteints de LPSNC. Les résultats de ce travail doctoral ont permis l'identification de deux nouveaux biomarqueurs pronostiques en TEP FDG dans les LPSNC et ont démontré la supériorité potentielle de la TEP interim pour évaluer la réponse thérapeutique après deux cycles de chimiothérapie en comparaison avec l'IRM interim. Intégrant les avancées les plus récentes en matière d'analyse radiomique et d'apprentissage profond, cette thèse s'inscrit dans le développement d'outil robuste et novateur en IA appliquée à la neuro-oncologie. Enfin, elle examine le potentiel de la 18F-Fludarabine, un radiotraceur ciblant spécifiquement les lymphocytes B, qui pourrait offrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge des patients atteints de LPSNC dans le futur. En conclusion, nos travaux contribuent au développement de nouveaux outils facilitant la gestion des patients atteints de LPSNC et ouvrent la voie au développement de stratégies thérapeutiques guidées par la TEP.

Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is a malignancy with a dismal prognosis, increasingly prevalent, especially among elderly and immunocompetent patients. The therapeutic approach for PCNSL relies on evaluating established prognostic indicators: patient age and performance status. However, there is a growing need to enhance current therapeutic strategies, which are centered on high-dose methotrexate-based induction polychemotherapy, potentially followed by maintenance treatment. This has encouraged interest in identifying new biomarkers. This thesis positions itself within this research and innovation framework in PCNSL, supported by the LOC network (Lymphome Oculo-Cerebraux) in France, aiming to improve prognostic stratification and therapeutic monitoring for these patients. Currently, cerebral magnetic resonance imaging (MRI) is the gold standard for PCNSL follow-up. However, recent studies have highlighted its limitations, notably the high percentage of patients relapsing rapidly despite a complete response on end-of-treatment evaluation. Our research investigates the potential of positron emission tomography (PET) with 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) combined with MRI as an innovative tool in the management of PCNSL patients. The study is structured around three main axes: firstly, exploring PET-MRI FDG as a prognostic biomarker for end-of-induction treatment response; secondly, its utility as a tool for early evaluation of the chemotherapy response; and finally, exploiting artificial intelligence methods to refine the pathophysiological understanding through advanced radiomic analyses, and to develop a predictive deep-learning model scalable for broad application. This work relied on the the longitudinal prospective data from the Localyse cohort, an ancillary study of the phase III multicentric BLOCAGE-01 trial, investigating the utility of maintenance chemotherapy in aged, immunocompetent patients. The results of this doctoral research identified two novel prognostic biomarkers in FDG-PET for PCNSL and demonstrated the potential superiority of interim PET over interim MRI in assessing the therapeutic response post two chemotherapy cycles. Incorporating the latest advances in radiomic analysis and deep learning, this thesis contributes to the development of robust and innovative tools in AI applied to neuro-oncology. Lastly, it examines the potential of 18F-Fludarabine, a radiotracer specifically targeting B lymphocytes, which could offer new perspectives in the future management of PCNSL patients. In conclusion, our work facilitates the development of new tools for managing PCNSL patients, paving the way for treatment strategies guided by PET findings.