Variabilité comportementale en réponse au stress social : influence du variant allélique VGLUT3-p.T8I sur l'acétylcholine et la dopamine dans le noyau accumbens

Behavioral variability in response to social stress : Influence of the VGLUT3-p.T8I allelic variant on acetylcholine and dopamine in the nucleus accumbens

• Auteur / Autrice : Marine Pujol
• Direction : Stéphanie Daumas, Véronique Fabre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 03/07/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Sylvie Granon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patricia Bonnavion
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anna Beyeler, Jacques Barik

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Acétylcholine

Dopamine

Récepteurs du glutamate

Sommeil -- Physiologie

Stress -- Physiologie

Mots clés libres

VGLUT3

Susceptibilité au stress

Noyau Accumbens

Acétylcholine

Dopamine

Comportement social

VGLUT3

Stress Susceptibility

Nucleus Accumbens

Acetylcholine

Dopamine

Social Behavior

Résumé

Le stress représente un facteur de risque majeur dans le développement des troubles psychiatriques et des troubles du sommeil. La diversité des réponses émotionnelles au stress résulte de l'influence conjointe de facteurs environnementaux et génétiques. Le noyau accumbens (NAc) joue un rôle central dans la susceptibilité au stress et récemment, son implication dans la régulation du sommeil a été mise en évidence. Les adaptations comportementales liées à la résilience ou la susceptibilité au stress sont modulées par les transmissions dopaminergique et cholinergique au sein du NAc. L'acétylcholine (ACh) provient principalement des interneurones cholinergiques (CINs), qui communiquent à la fois avec du glutamate (Glut) et de l'ACh, respectivement grâce au transporteur vésiculaire du glutamate de type 3 (VGLUT3) et au transporteur vésiculaire d'acétylcholine (VAChT). L'équipe a récemment montré que le variant allélique p.T8I-VGLUT3 entraine une diminution de la transmission cholinergique dans le striatum, sans affecter le transport du Glut. Ainsi, l'objectif de ma thèse a été de caractériser le rôle du variant allélique p.T8I dans la réponse au stress en caractérisant le comportement et le sommeil ainsi que les transmissions d'ACh et de DA associées dans le NAc d'un modèle murin. Pour cela, j'ai évalué le comportement social, de type anxieux et dépressif, ainsi que les cycles veille-sommeil des souris VGLUT3T8I/T8I et témoins mâles et femelles avant et après un stress chronique de défaite sociale (CSDS). Afin d'étudier le rôle de l'ACh et de la DA dans ces comportements, j'ai enregistré leur dynamique de libération par photométrie de fibre à l'aide de biosenseurs fluorescents dans ce modèle murin.Les données obtenues montrent que le variant p.T8I est associé à un évitement social accru dépendant de la cible sociale, et de niveaux élevés d'anxiété, accompagnés d'une architecture du sommeil distincte en réaction au stress. De plus, ces comportements sont corrélés à une libération réduite d'ACh en réponse au stress chez les mâles. Ces travaux permettent ainsi de mettre en évidence la relation entre le variant p.T8I, les transmissions d'ACh et de DA, et la réponse au stress chronique social, impliquée dans la susceptibilité au stress.

Stress is a risk factor for the development of psychiatric conditions such as generalized anxiety and major depressive disorder which are often associated with sleep disturbances. The behavioral adaptation to stress is influenced by a combination of environmental and genetic factors, leading to significant variability among individuals. The nucleus accumbens (NAc) plays a critical role in stress susceptibility and sleep regulation. In the NAc, the behavioral adaptations associated with resilience or susceptibility to stress are modulated by dopamine (DA) and acetylcholine (ACh) signals. The latter is predominantly released by cholinergic interneurons (CINs). Notably, CINs have the ability to signal with both ACh and glutamate through the expression of vesicular acetylcholine transporter (VAChT) and vesicular glutamate transporter 3 (VGLUT3). Our lab recently showed that the VGLUT3-p.T8I allelic variant results in a reduced ACh release from CINs without affecting glutamate release.The objective of my PhD was to elucidate the role of the p.T8I variant in shaping behavioral and sleep responses to stress as well as the stress-associated neuronal ACh and DA dynamics in the NAc. To address these questions, I took advantage of a mouse line carrying the p.T8I variant (VGLUT3T8I/T8I) to study social, anxiety- and depressive-like behaviors as well as sleep-wake patterns in male and female mice both before and after chronic social defeat stress (CSDS) exposure. Then, I measured in vivo ACh and DA dynamics in the NAc using fiber photometry coupled with fluorescent biosensors to assess their release in response to stress. The findings indicate that the p.T8I variant is associated with enhanced social cue discrimination characterized by high target-dependent social avoidance, and elevated anxiety-like levels, accompanied by distinct acute stress-induced sleep changes. Moreover, these behaviors are associated with reduced stress-induced ACh release in the NAc in male mice. Together, these findings reveal the intricate relationship between the p.T8I variant, diminished cholinergic transmission within the NAc and susceptibility to stress.