Application de méthodes d'intelligence artificielle à l'exploration des troubles métaboliques et endocriniens dans les fonctions reproductives et l'infertilité

Using artificial intelligence methods to explore metabolic and endocrine disorders in reproductive functions and infertility

• Auteur / Autrice : Guillaume Bachelot
• Direction : Antonin Lamazière, Charlotte Dupont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bioinformatique et biologie des systèmes
• Date : Soutenance le 24/06/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Anne Bachelot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nelly Achour-Frydman, Arthur Tenenhaus, Nathalie Chabbert-Buffet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Geoffroy Robin, Florence Boitrelle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spectrométrie de masse

Troubles du métabolisme

Glandes endocrines -- Maladies

Intelligence artificielle

Fertilité humaine

Mots clés libres

Fertilité

Intelligence artificielle

Metabolisme

Spectrométrie de masse

Stéroïdes

Fertility

Artificial intelligence

Metabolism

Mass spectrometry

Steroids

Résumé

L'infertilité représente un enjeu majeur de santé publique, affectant au moins 50 millions de couples à travers le monde. Les troubles métaboliques jouent un rôle central dans l'infertilité inexpliquée et le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Ces conditions, souvent liées à des modes de vie modernes, caractérisés par une alimentation inadéquate et un manque d'activité physique, peuvent entraîner des conséquences métaboliques affectant la fertilité. Les approches thérapeutiques visant à améliorer le mode de vie, l'alimentation et l'activité physique pourraient donc être pertinentes seules, ou en complément de l'assistance médicale à la procréation (AMP), dans ces contextes. L'objectif principal de ce travail est d'explorer ces conditions complexes de l'infertilité, difficiles à identifier et à caractériser, dans lesquelles le(s) métabolisme(s) joue(nt) un rôle essentiel dans la physiopathologie. Notre but est de développer des outils diagnostiques et de suivi en utilisant des approches omiques et des méthodes basées sur l'intelligence artificielle, dans le but à plus long terme d'opérer un changement de sémiologie pour les troubles métaboliques et endocriniens de la fertilité. Deux applications ont été menés en parallèles : la première vise à développer un modèle d'apprentissage automatique pour identifier les facteurs nutritionnels et métaboliques liés à l'infertilité inexpliquée, à partir de données du PHRC ALIFERT. Le modèle utilise des profils "couples" et des méthodes d'apprentissage pour distinguer les couples fertiles des infertiles, sur la base d'une signature obtenue à partir d'une sélection de biomarqueurs métaboliques et nutritionnels. La deuxième application se concentre sur la voie de biosynthèse des stéroïdes pour explorer les causes de l'hyperandrogénie chez les femmes, dont le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) et l'hyperplasie congénitale par bloc en 21-hydroxylase (NC21OHD). Des techniques de modélisation mathématique et des analyses biochimiques par chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) ont été associées pour simplifier le diagnostic du SOPK, notamment dans le diagnostic différentiel SOPK / NC21OHD. Nous avons montré, à travers deux applications, que le traitement de données hétérogènes par des outils d'intelligence artificielle innovants permettait d'améliorer ou de simplifier l'identification des patients ou des couples infertiles. Ces outils pourraient potentiellement redéfinir l'infertilité inexpliquée à long terme en remettant en question la notion d'absence de diagnostic et en démontrant l'existence d'une composante métabolique importante, réduisant ainsi progressivement la part des situations inexpliquées. Par ailleurs, la nature hétérogène du SOPK imposera l'application de méthodes de modélisation multi-blocs, sophistiquées, en vue d'une meilleure identification des sous-groupes de patientes et de la prise en compte des comorbidités.

Infertility is a major public health issue, affecting at least 50 million couples worldwide. Metabolic disorders play a central role in unexplained infertility and polycystic ovary syndrome (PCOS). These conditions, often related to modern lifestyles involving inadequate diet and lack of physical activity, can lead to metabolic consequences affecting fertility. Therapeutic approaches aimed at improving lifestyle, diet and physical activity could therefore be relevant alone, or as a complement to medically assisted reproduction (ART), in these contexts. The main objective of this work is to explore these complex conditions of infertility, difficult to identify and characterize, in which metabolism(s) play(s) an essential role in pathophysiology. Our aim is to develop diagnostic and monitoring tools using omics approaches and artificial intelligence-based methods, with the longer-term goal of changing the semiology of metabolic and endocrine fertility disorders. Two applications have been conducted in parallel: the first aims to develop a machine learning model to identify nutritional and metabolic factors linked to unexplained infertility, based on data from the ALIFERT PHRC. The model uses "couple" profiles and learning methods to distinguish between fertile and infertile couples, based on a signature obtained from a selection of metabolic and nutritional biomarkers. The second application focuses on the steroid biosynthesis pathway to explore the causes of hyperandrogenism in women, including polycystic ovary syndrome (PCOS) and congenital 21-hydroxylase block hyperplasia (NC21OHD). Mathematical modelling techniques and biochemical analyses using liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) have been combined to simplify the diagnosis of PCOS, particularly in the differential diagnosis of PCOS / NC21OHD. Using two applications, we have shown that the processing of heterogeneous data by innovative artificial intelligence tools can improve or simplify the identification of infertile patients or couples. These tools could potentially redefine long-term unexplained infertility by challenging the notion of absence of diagnosis and demonstrating the existence of an important metabolic component, thus progressively reducing the proportion of unexplained situations. Furthermore, the heterogeneous nature of PCOS will require the application of sophisticated, multi-block modeling methods to better identify patient subgroups and take comorbidities into account.