Analyse par séquençage d’exome de familles avec des scolioses

Exome sequencing analysis of families with scoliosis

• Auteur / Autrice : Laura Marie-Hardy
• Direction : Alexis Brice
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 17/06/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Hugues Pascal-Moussellard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuelle Ferrero, Dominique Liguoro, Christophe Glorion
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Odent, Valérie Cormier-Daire

Mots clés

Mots clés contrôlés

Danio rerio

Calmoduline

Protéines de liaison à l'ADN

Exome

Scoliose

Mots clés libres

Scoliose

Génétique

Poisson-Zèbre

Myosine

Actine

Calmoduline

Scoliosis

Genetics

Zebrafish

Myosin

Actin

Calmoduline

Résumé

Une origine génétique certaine dans la genèse des scolioses idiopathiques de l'adolescent- une déformation de la colonne vertébrale qui touche 1 à 3 % de la population mondiale- est connue depuis plusieurs décennies. Cependant, si des théories biomécaniques et endocrinologiques ont émergé, aucune explication physiopathologique claire et uniciste n'a été trouvée à ce jour. Les données issues du séquençage exomique de 113 individus issus de 19 familles multigénérationnelles atteintes de scoliose idiopathique ont été filtrées et analysées en termes de fonction moléculaire et composants cellulaires (Varaft, Bingo et Panther). La liste de 2566 variants ainsi obtenue a été comparée aux variants déjà décrits dans la littérature, avec un taux de concordance de 18%. L'analyse familiale dans deux familles révèle des mutations dans le gène BICD2, ce qui tend à confirmer l'implication du système musculaire dans l'étiologie de la scoliose idiopathique, ainsi qu'une mutation dans le gène CAMTA2, également trouvée dans une famille canadienne et associée à des déformations de soutien dans un modèle de poisson zèbre CrisprCas9. L'analyse des composants cellulaires a révélé un enrichissement significatif dans les catégories liées à la myosine et aux activités neuronales. Dans l'ensemble, ces résultats renforcent le rôle présumé des systèmes neuronal et musculaire, mettent lumière la voie de la calmoduline et suggèrent un rôle pour les activités de liaison à l'ADN dans la physiopathologie de la scoliose dite « idiopathique ».

A significant genetic involvement has been known for decades in adolescent idiopathic scoliosis (AIS), a spine deformity affecting 1-3% of the world population. However, if bio-mechanical and endocrinological theories have emerged, no clear pathophysiological ex-planation was found. Data from whole exome sequencing performed in 113 individuals in 19 multi-generational families with AIS have been filtered and analyzed via interaction pathways and functional categories analysis (Varaft, Bingo and Panther). The subsequent list of 2566 variants has been compared to the variants already described in the literature, with a 18% matching rate. The familial analysis in two families reveals mutations in BICD2 gene, supporting the involvement of the muscular system in AIS etiology and a mutation in CAMTA2 gene, also found in a Canadian family and with supportive deformities in a CrisprCas9 Zebrafish model. The cellular component analysis revealed significant enrichment in myosin-related and neuronal activities related categories. All together, these results reinforce the suspected role of the neuronal and muscular systems, highlight the calmodulin pathway and suggest a role for DNA-binding activities in AIS physiopathology.