Effets tératogénique et oncogénique de la mutation Trp53 Y217C

Teratogenic and oncogenic effects of the hotspot mutant Trp53 Y217C

• Auteur / Autrice : Eliana Eldawra
• Direction : Boris Bardot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique et génomique
• Date : Soutenance le 25/03/2024
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Dynamique de l'information génétique : bases fondamentales et cancer (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuèle Mouchel-Vielh
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvain Provot, Emmanuelle Huillard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Janoueix-Lerosey, Celio Pouponnot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Li-Fraumeni, Syndrome de

Gène p53

Tératogenèse

Cancérogenèse

Mots clés libres

P53

Y220C

Syndrome de Li-Fraumeni

Gain de fonction

Exancéphalie

Sex-Spécifique

P53

Y220C

Li-Fraumeni

Gain of function

Exencephaly

Sex-Specific

Résumé

Le gène TP53 occupe la première place parmi les gènes fréquemment mutés dans les cancers humains. Il est responsable de la production du facteur de transcription p53, également appelée “gardien du génome”, avec des fonctions cellulaires diverses et des régulations complexes, largement reconnu aujourd'hui pour son rôle dans la suppression tumorale. Ma thèse s'est concentrée sur l’étude et la caractérisation de la mutation p53Y217C chez la souris (correspondant à p53Y220C chez l’homme). La plupart des mutations de TP53 affectent le domaine de liaison à l'ADN de la protéine et se trouvent généralement au niveau de sept “hotspot” mutationnels. Parmi celles-ci, la mutation Y220C est particulièrement intéressante, étant présente dans 100 000 nouveaux cas de cancer par an et dans 15 familles Li-Fraumeni prédisposées au cancer. Pour étudier cette mutation in vivo, on a développé un modèle murin exprimant une protéine p53 avec la mutation Y217C, équivalente à la Y220C chez l'homme. La caractérisation phénotypique de cette souris a révélé que la mutation non seulement désactive la fonction de la protéine, mais semble également conférer de nouvelles fonctions tératogénique et oncogénique.

The TP53 gene is the most frequently mutated gene in human cancers. It is responsible for the production of the transcription factor p53, also known as the 'guardian of the genome', with diverse cellular functions and complex regulations, widely recognized today for its role in tumor suppression. My thesis focused on the study and characterization of the p53Y217C mutation in mice (corresponding to p53Y220C in humans). Most TP53 mutations affect the DNA-binding domain of the protein and are generally found at seven mutational hotspots. Of these, the Y220C mutation is of particular interest, being present in 100,000 new cases of cancer per year and in 15 cancer-prone Li-Fraumeni families. To study this mutation in vivo, we developed a mouse model expressing a p53 protein with the Y217C mutation, equivalent to Y220C in humans. Phenotypic characterization of this mouse revealed that the mutation not only deactivates the function of the protein, but also appears to confer new teratogenic and oncogenic functions.