Thèse soutenue

imagerie à haut contenu et étude de la dérégulation de la protéostasie dans la cardiomyopathie dilatée associée à une myopathie myofibrillaire due à une mutation de la desmine (DES E439K)

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Auteur / Autrice : Vivien Batoumeni
Direction : Onnik AgbulutPierre Joanne
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Soutenance le 29/01/2024
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Adaptation biologique et vieillissement (Paris ; 2014-....)
Jury : Président / Présidente : Jean-Thomas Vilquin
Examinateurs / Examinatrices : Caroline Cieniewski-Bernard, Frédéric Charbonnier, Jean-Pierre Vartanian
Rapporteurs / Rapporteuses : Sabrina Batonnet-Pichon, Vincent Gache

Résumé

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Les myopathies myofibrillaires liées à la desmine, également appelées desminopathies, sont des maladies génétiques rares causées par des mutations du gène DES qui se caractérisent principalement par l'apparition progressive d'une faiblesse musculaire. Dans de nombreux cas, ces pathologies sont également associées à une cardiomyopathie dilatée, conduisant à une insuffisance cardiaque, qui est une cause majeure de décès chez ces patients. En effet, outre les troubles de la contractilité cardiaque communs à toutes les cardiomyopathies dilatées, celles induites par une mutation du gène DES se caractérisent par la présence d'agrégats protéiques, de dysfonction mitochondriale et de désorganisation des myofibrille. À ce jour, aucun traitement efficace, qu'il soit pharmacologique ou chirurgical, ne peut inverser cette maladie cardiaque progressive. L'objectif de cette thèse est d'abord de mettre en évidence les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l'émergence et le maintien de la maladie. Puis de mettre en avant les phénotypes morphologiques cellulaires DESE439K, dans le but de les moduler par un traitement avec des composés annotés. Ces essais permettent de déduire et de valider des cibles biologiques préalablement identifiées, afin d'ouvrir la voie vers de nouvelles approches thérapeutiques. Dans ce contexte, l'objectif précis était de se focaliser sur l'état de la protéostasie et des systèmes de contrôle de la qualité protéique (PQC). Pour atteindre ces objectifs, cette étude a utilisé exclusivement des modèles in vitro de cardiomyopathie dilatée induite par la mutation DESE439K, se reposant sur des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC-CM) cultivées en monocouches 2D ou en myocarde humain (EHM). Ainsi, après avoir validé que les modèles récapitulaient les caractéristiques de la cardiomyopathie dilatée, il a été montré que dans un contexte de mutation DESE439K, la protéostasie cellulaire était perturbée et la PQC activée, notamment le processus d'autophagie. Une approche d'imagerie à haut contenu a ensuite été mise en œuvre pour mieux caractériser et quantifier les propriétés phénotypiques des iPSC-CM porteurs de la mutation DESE439K. Cette méthode nous a permis de quantifier les effets de composés chimiques annotés et de sélectionner ceux capables d'inverser le phénotype cellulaire. L'identification des mécanismes d'action de ces composés a confirmé l'implication des processus de réponse au stress mitochondrial et du réticulum endoplasmique dans l'établissement des phénotypes pathologiques.