S2H2 – STRIP2 et thérapie ciblée anti-HER2 dans les cancers du poumon

S2H2 – STRIP2 and anti-HER2 targeted therapy in lung cancers

• Auteur / Autrice : Emma Loeffler
• Direction : Béatrice Nawrocki
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 22/11/2024
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathologies Pulmonaires et Plasticité Cellulaire (P3Cell) - Inserm UMR-S 1250 (Reims, Marne)
• Jury : Président / Présidente : Michèle Beau Faller
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Béatrice Nawrocki, Daniel Pouliquen, Jean-Louis Merlin, Véronique Dalstein, Stéphane Dedieu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Daniel Pouliquen, Jean-Louis Merlin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transition épithélio-mésenchymateuse

Cellules cancéreuses

Poumon -- Cancer non à petites cellules

Thérapie moléculaire ciblée

Gène HER-2

Poumon -- Cancer

Mots clés libres

Cancer du poumon

Fhit

Her2

Strip2

Thérapie ciblée

Lung cancer

Fhit

Her2

Strip2

Targeted therapy

Résumé

Nos travaux précédents ont montré que le suppresseur de tumeur fragile histidine triad (FHIT), dont l’expression est fréquemment perdue dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), contrôle l’activité du human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Par conséquent, les cellules tumorales de CBNPC présentant une sur-activation d’HER2 (pHER2+) en cas de perte de FHIT (FHIT-) sont plus sensibles aux drogues anti-HER2.Afin de trouver un biomarqueur unique capable de résumer le phénotype FHIT˗/pHER2+ et donc de prédire une sensibilité des CBNPC aux inhibiteurs d’HER2, des analyses par RNA-Seq ont été réalisées et ont identifié le gène striatin interacting protein 2 (STRIP2) comme candidat potentiel. Ce travail avait pour objectif de valider la pertinence de STRIP2 en tant que biomarqueur et son lien fonctionnel avec l’axe FHIT/HER2.Nos résultats montrent qu’une expression élevée de STRIP2 est positivement corrélée avec l’activation d’HER2 dans les tumeurs de CBNPC FHIT-. De manière intéressante, les tumeurs qui surexpriment STRIP2 sont plus sensibles à une thérapie ciblée anti-HER2, le trastuzumab-deruxtecan. D’un point de vue mécanistique, nous démontrons que FHIT régule l’expression de STRIP2 de manière HER2-dépendante dans les cellules tumorales de CBNPC et que STRIP2 participerait à l’induction de la transition épithélio-mésenchymateuse initiée par la signalisation FHIT/HER2.L’ensemble de ces données confirme notre hypothèse initiale selon laquelle STRIP2 est un biomarqueur pertinent pour prédire une sensibilité aux anti-HER2 chez les patients atteints de CBNPC, avec pour conséquence d’élargir l’éligibilité à cette thérapie ciblée.

Our previous findings showed that the tumor suppressor fragile histidine triad (FHIT), whose expression is frequently lost in non-small cell lung cancers (NSCLC), controls the activity of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). As a consequence, NSCLC tumor cells harboring over-activation of HER2 (pHER2high) upon FHIT loss (FHITlow) are more sensitive to anti-HER2 drugs.In order to find a single biomarker capable of recapitulating FHITlow/pHER2high phenotype and thus predicting NSCLC sensitivity to HER2 inhibitors, RNA-Seq analyses were conducted and identified striatin interacting protein 2 (STRIP2) as a potential candidate. The goal of this project was to confirm the relevance of STRIP2 as a biomarker and its functional link with the FHIT/HER2 axis.Our results show that a high expression of STRIP2 is positively correlated with HER2 activation in NSCLC FHITlow tumors. Interestingly, tumors that overexpress STRIP2 are more sensitive to an anti-HER2 targeted therapy, trastuzumab-deruxtecan. From a mechanistic point of view, we show that FHIT regulates STRIP2 expression in a HER2-dependent manner in NSCLC tumor cells and that STRIP2 may participate in the induction of epithelial-to-mesenchymal transition orchestrated by FHIT/HER2 signaling.Taken together, these data confirm our initial hypothesis that STRIP2 is a relevant biomarker to predict sensitivity to anti-HER2 drugs in NSCLC patients, consequently broadening eligibility to anti-HER2 targeted therapy.