Approches computationnelles pour explorer les mécanismes de l'hydrofonctionnalisation d’1,3-énynes avec des catalyseurs métalliques à base de ligands phosphino-1,4-azaborines

Computational approaches to explore mechanisms of Pd/1,4-azaborine-biarylphosphine catalyzed hydrofunctionalization of 1,3-enynes

• Auteur / Autrice : Yuping Dai
• Direction : Karinne Miqueu, Shih-Yuan Liu
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie physique
• Date : Soutenance le 28/11/2024
• Etablissement(s) : Pau
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale sciences exactes et leurs applications (Pau, Pyrénées Atlantiques ; 1995-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des sciences analytiques et de physico-chimie pour l'environnement et les matériaux (Pau)
• Jury : Président / Présidente : Anna Laporte-Chrostowska
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anna Laporte-Chrostowska, Marie Sircoglou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Eve Perrin, Eric Clot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Naphtalène

Benzène -- Dérivés

Récepteur aux hydrocarbures aromatiques

Catalyse homogène

Chimie des composés hétérocycliques

Mots clés libres

Hétérocycles Bore-Azote

Chimie computationnelle

Catalyse homogène

Études mécanistiques

DFT

Boron-Nitrogen Heterocycles

Computational chemistry

Homogeneous catalysis

Mechanistic studies

DFT

Résumé

Cette thèse porte sur la chimie des 1,4-azaborines, résultant du remplacement de deux atomes de carbone dans le benzène/naphtalène par un atome de bore et un atome d'azote. L'introduction d’atomes de bore et d’azote dans des systèmes aromatiques crée un nouvel espace chimique qui peut être exploité dans divers domaines, notamment les matériaux, le stockage de l'énergie, la chimie médicinale et la catalyse homogène. Nous avons cherché à exploiter le potentiel des 1,4-azaborines en tant que ligands de métaux de transition en catalyse en combinant la chimie expérimentale et la chimie computationnelle.En utilisant la chimie computationnelle, nous avons contribué à développer de nouvelles méthodes catalytiques efficaces et sélectives rendues possibles par les ligands phosphino-1,4-azaborines. En particulier, nous avons étudié les mécanismes détaillés d’’additions de liaisons C−H, S−H et O−H catalysées par le palladium de manière régiosélective sur des 1,3-énynes.Nous avons d’abord étudié des réactions d'hydroalkylation d’1,3-enynes avec des cétones pour générer des allènes, grâce à la catalyse coopérative Pd-azaborine/B(C6F5)3/amine. Ces allènes interviennent dans les produits naturels, les molécules bioactives et sont des intermédiaires synthétiques polyvalents. Grâce à des études mécanistiques synergiques impliquant la Théorie de la Fonctionnelle de la Densité (DFT) et des expériences, une voie de protonation originale de sphère externe impliquant une addition nucléophile pour former la liaison C−C a été proposée, avec un adduit Pd-π-allyl B(C6F5)3 comme état de repos hors cycle. En utilisant la méthode activation/distorsion (ASM), nous avons conclu que l'encombrement stérique du catalyseur jouait un rôle clé dans la régiosélectivité. Ce résultat nous a incité à concevoir un nouveau catalyseur, qui pourrait favoriser la formation de diènes, dérivés importants dans les réactions de Diels-Alder et dans les processus de polymérisation.Nous avons également étudié une réaction de trans-hydrothiolation d’1,3-enynes internes catalysée par Pd-azaborine/B(C6F5)3. L'exploration détaillée des voies mécanistiques possibles nous a permis d’identifier le rôle clé de l'acide de Lewis dans la faisabilité de la voie de protonation anti de sphère externe, qui est responsable de la régiosélectivité de la réaction de la réaction. En l’absence de B(C6F5)3, une voie classique de sphère interne est préférée, conduisant aux produits d'addition cis.Enfin, nous avons mené des études mécanistiques sur une réaction d’hydroalkoxylation intramoléculaire endosélective d’1,3-enynes, catalysée par Pd-azaborine/B(C6F5)3. Cette réaction permet d'obtenir des hétérocycles oxygénés de taille moyenne, qui sont des structures courantes dans les produits naturels et importantes en chimie médicinale. Une voie de sphère externe impliquant la protonation d'un complexe π -Pd(0)/ényne, suivie d'une attaque nucléophile sur l'intermédiaire Pd-π -allyl résultant a été prédite comme étant le mécanisme opérationnel.En résumé, dans cette thèse nous avons réalisé une étude approfondie de nouvelles réactions hautement sélectives telles que l'hydroalkylation, d'hydrothiolation et d'hydroalkoxylation, rendues possibles par la catalyse coopérative Pd-azaborine/B(C6F5)3. Chacune de ces réactions se déroule via un mécanisme de sphère externe mais avec une voie préférentielle différente, soulignant l'importance de l'approche conjointe chimie computationnelle/expérimentale pour mieux comprendre et décrire les réactions catalysées par les métaux. Ces études ont également révélé l'efficacité des ligands phosphino-1,4-azaborines par rapport à leurs analogues carbonés dans les réactions d'hydrofonctionnalisation catalysées par le Pd, soulignant leur potentiel pour le développement de méthodologies synthétiques plus sélectives et plus efficaces.

This dissertation concerns the chemistry of 1,4-azaborines, resulting from the replacement of two carbon atoms in benzene/naphthalene by a boron and a nitrogen atom at the 1- and 4-positions. In general, the introduction of boron-nitrogen atoms into aromatic systems creates new chemical space which can be exploited in a variety of fields, including materials, energy storage, medicinal chemistry, and homogeneous catalysis. We aimed to leverage 1,4-azaborines’ potential as supporting ligands in transition metal catalysis through a combination of experimental and computational chemistry.Using computational chemistry, we helped develop efficient and selective new catalytic methods enabled by phosphino-1,4-azaborine ligands. In particular, we investigated the detailed mechanisms of the palladium-catalyzed additions of C−H, S−H, and O−H bonds regioselectively to 1,3-enynes.We first investigated the hydroalkylation of 1,3-enynes with ketones to generate allenes, enabled by cooperative Pd-azaborine/B(C6F5)3/amine catalysis. Allenes are common structural motifs in natural products, bioactive molecules and versatile synthetic intermediates. Through synergistic mechanistic studies involving Density Functional Theory (DFT) calculations and experiments, an outer-sphere protonation pathway involving a nucleophilic addition to form the C−C bond was proposed with a Pd-π-allyl B(C6F5)3 adduct as off-cycle resting state. Using Activation Strain Model (ASM), a powerful and robust method for analyzing and understanding chemical processes, we concluded that steric hindrance introduced by the catalyst plays a pivotal role in the regioselectivity of the reaction. This result prompted us to design a new ligand which could favor the formation of 1,3-dienes, important building blocks in Diels-Alder reactions and in polymerization processes.We also investigated the Pd-azaborine/B(C6F5)3-catalyzed trans-hydrothiolation of internal 1,3-enynes. Detailed exploration of the plausible pathways allowed us to identify the key role of B(C6F5)3 in promoting the outer-sphere protonation pathway which is responsible for the regioselectivity of the reaction. Without B(C6F5)3, a classical inner-sphere pathway is preferred, leading to cis-addition products.Finally, we conducted mechanistic studies of a Pd-azaborine/B(C6F5)3-catalyzed endo-selective intramolecular hydroalkoxylation of 1,3-enynes. This reaction affords medium-sized oxygen-containing heterocycles, which are common structures in natural products and important in medicinal chemistry. An outer-sphere pathway involving protonation of a Pd(0)-bound enyne followed by nucleophilic attack on the resulting Pd-π -allyl intermediate has been predicted as the operative mechanism.In summary, this thesis provides an in-depth study of novel, highly selective hydroalkylation, hydrothiolation and hydroalkoxylation reactions, enabled by Pd-azaborine/B(C6F5)3 cooperative catalysis. Each of these reactions occurs via an outer sphere-mechanism but with a different preferred pathway, highlighting the importance of the joint computational chemistry/experimental approach to better understand and describe metal-catalyzed reactions. These studies also revealed the revealed the higher efficiency of phosphino-1,4-azaborine ligands vs their all-carbon analogues in Pd-catalyzed hydrofunctionalization reactions, highlighting their potential for the development of more selective and efficient synthetic methodologies.