Etudes structurale et fonctionnelle de la protéine Syk dans les cellules B de Leucémie Lymphoïde Chronique

Structural and functional studies of Syk protein in Chronic Lymphocytic B cells

• Auteur / Autrice : Souleymane Harouna Rachidi Abdou
• Direction : Christine Le Roy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 30/05/2024
• Etablissement(s) : Paris 13
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Galilée (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Éducations et promotion de la santé (Bobigny)
• Jury : Président / Présidente : Angela Sutton
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Peter Coopman
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Loredana Saveanu, Laurent Vallat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes B

Phosphorylation

Leucémie lymphoïde chronique

Mots clés libres

Syk

Cancer

Signalisation du BCR

Syk

Cancer

BCR signaling

Résumé

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) a une évolution clinique variable, certains patients restant stables tandis que d'autres connaissent une progression. En stimulant le récepteur des cellules B (BCR) de LLC ex vivo, il est possible de distinguer les non-répondeurs (NR) des répondeurs (R) sur la base de la survie des cellules. Ce taux de survie est en corrélation avec la survie globale du patient. Les niveaux de phosphorylation différentiels de Syk, une kinase clé dans la signalisation du BCR, suggèrent que les modifications post-traductionnelles de Syk contribuent à la progression de la LLC. Nos études révèlent des différences dans la cinétique de phosphorylation globale et spécifique et un profil de Syk entre les cellules B de la LLC dans des conditions basales et stimulées par le BCR, ce qui suggère un rôle spécifique des sites spécifiques de Syk. L'analyse fonctionnelle des mutants de phosphorylation de Syk ciblant son processus d'activation ou sa capacité à lier des partenaires montre leur implication distincte dans l'activité métabolique, la sécrétion de cytokines et les voies de signalisation lors de l'activation du BCR. Dans l'ensemble, nos résultats fournissent de nouvelles informations sur le rôle potentiel de la conformation de Syk dans la pathogenèse de la LLC et offrent des indications sur des cibles thérapeutiques potentielles pour la maladie.

Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) has a variable clinical course, with some patients remaining stable while others experience progression. By stimulating the B Cell Receptor (BCR) in CLL B cells ex-vivo, it is possible to distinguish between non-responder (NR) and responder (R) cases based on cell survival. This survival rate correlates with overall patient survival. Differential phosphorylation levels of Syk, a key kinase in BCR signaling, suggest that post-translationally modified Syk contributes to CLL progression. Our studies reveal differences in global and specific phosphorylation kinetics and spot patterns of Syk between CLL B cells in basal and BCR-stimulated conditions, arguing for the dedicated role of Syk-specific sites. Functional analysis of Syk phosphorylation mutants targeting its activation process or its ability to bind partners shows their distinct involvement in metabolic activity, cytokine secretion, and signaling pathways upon BCR activation. Collectively, our findings provide new insights into the potential role of Syk conformation in CLL pathogenesis and offer insights into potential therapeutic targets for the disease