Qualité et reproductibilité des méta-analyses en réseau évaluant les traitements systémiques dans les maladies inflammatoires chroniques

Quality and reproducibility of network meta-analyses assessing systemic treatments in chronic inflammatory diseases

• Auteur / Autrice : Robin Guelimi
• Direction : Laurence Le Cleach
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - recherche clinique
• Date : Soutenance le 25/09/2024
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Epidemiology in dermatology and evaluation of therapeutics (Créteil) - Epidemiology in Dermatology and Evaluation in Therapeutics
• Jury : Président / Présidente : Michel Cucherat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Le Cleach, Bruno Giraudeau, Agnès Dechartres, Silvy Laporte
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Giraudeau, Agnès Dechartres
• DOI : 10.70675/8838c3c7ze95dz48dez9a62z3fcb6f787497

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méta-analyse en réseau

Inflammation

Mots clés libres

Revues systématiques

Méta-Analyse en réseau

Traitements systémiques

Thérapies ciblées

Psoriasis

Maladies inflammatoires chroniques

Systematic reviews

Network meta-Analysis

Systemic treatments

Targeted therapies

Psoriasis

Chronic inflammatory diseases

Résumé

La méta-analyse en réseau (MAR) est une méthode statistique puissante pour combler les lacunes en recherche comparative, particulièrement utile dans les domaines avec de nombreuses options thérapeutiques et des comparaisons directes rares. Cependant, le nombre croissant de MAR publiées entraîne un risque de chevauchement et des problèmes de reproductibilité, compromettant la prise de décision clinique. Cette thèse avait trois objectifs principaux: (1) évaluer les caractéristiques, la qualité et la reproductibilité des MAR sur les traitements systémiques du psoriasis modéré à sévère; (2) examiner l'influence du financement sur les conclusions des MAR concernant les thérapies ciblées dans les maladies inflammatoires chroniques; (3) analyser l'impact des choix méthodologiques sur les résultats d'une MAR. Dans un premier temps, nous avons réalisé une overview de toutes les MAR évaluant les traitements systémiques dans le psoriasis. Nous avons identifié 47 MAR redondantes publiées entre 2006 et février 2021. Nous avons observé une hétérogénéité des méthodes employées avec une qualité méthodologique très faibles selon l’outil AMSTAR 2 pour 39/47 (83%) MAR. Celles-ci étaient pour la plupart incomplètes avec 2/47 (4%) qui incluaient tous les traitements disponibles. Nous avons observé des discordances de résultats entre MAR publiées une même année. De plus, 26/47 (55%) étaient financées par l’industrie pharmaceutique, et citaient systématiquement le traitement sponsorisé comme faisant partie des traitements classés comme les meilleurs . Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’influence du financement sur les conclusions des MAR évaluant les thérapies ciblées dans des pathologies inflammatoires chroniques, ainsi que l’utilisation de ces MAR dans les recommandations de pratique cliniques (RPC). Nous avons réalisé deux overviews jusqu’au 18 février 2023 et avons inclus 216 MAR et 99 RPC. Parmi les MAR incluses, 47/216 (22%) étaient basées sur un protocole enregistré, et 85/216 (39%) n’évaluaient que l’efficacité des traitements inclus. Pour les MAR financées par l’industrie, le risque de ne citer qu’un seul traitement comme étant le meilleur était de : ORa = 1,76 [0,81-3,81], et le risque de rapporter des conclusions non soutenues par les résultats était de : OR = 1,40 [0,71-2,78], comparativement aux MAR non financées par l’industrie et après ajustement sur les caractéristiques des MAR. Parmi les 99 RCP, 59 (60 %) se basaient sur au moins une MAR, dont 23/59 (39 %) sur des MAR financées par l'industrie. Enfin, afin d’explorer les raisons des différences de résultats entre MAR redondantes nous avons appliqué le concept de vibration des effets aux données issues de la MAR Cochrane sur le psoriasis. Nous avons réalisé 400 MAR et avons montré que différents choix méthodologiques et analytiques pouvaient avoir une influence sur les résultats des MAR. Ainsi la non-inclusion des traitements conventionnels, l’exclusion des essais de phase II ou des patients naïfs de traitements biologiques étaient associés à des tailles d’effet plus grandes pour les traitements inclus. Néanmoins, malgré cette variabilité, le classement des interventions restait stable pour les choix considérés. Dans les maladies étudiées ici, 47 thérapies ciblées sont actuellement approuvées et ont été évaluées dans près de 500 essais. La MAR est donc cruciale pour éclairer les choix thérapeutiques. Cependant, leur prolifération excède souvent les besoins réels en matière de reproductibilité de la recherche, avec une qualité méthodologique souvent insuffisante. De plus, environ un tiers des MAR sont financées par l’industrie pharmaceutique, introduisant un biais en faveur des traitements sponsorisés. Nous avons également observé des divergences dans les conclusions entre les études redondantes, résultant de divers facteurs tels que des intérêts financiers, la présence de spin, ainsi que des variations dans les traitements et les essais inclus dans les réseaux d'analyse.

Network meta-analysis (NMA) is a powerful statistical method for filling gaps in comparative effectiveness research, which is particularly useful in areas with many therapeutic options and few direct comparisons. However, the increasing number of published NMAs leads to a risk of duplication and problems of reproducibility, compromising clinical decision-making. This thesis had three main objectives: (1) to assess the characteristics, quality and reproducibility of NMAs on systemic treatments for moderate to severe psoriasis; (2) to examine the influence of funding on the conclusions of NMAs concerning targeted therapies in chronic inflammatory diseases; (3) to analyse the impact of methodological choices on the results of an NMA. As a first step, we conducted an overview of all NMAs evaluating the systemic treatments for psoriasis. We identified 47 redundant NMAs published between 2006 and February 2021. We observed heterogeneity in the methods used, with very low methodological quality according to the AMSTAR 2 tool for 39/47 (83%) NMAs. Most of them were incomplete, with only 2/47 (4%) including all available treatments. We also observed discrepancies in results between NMAs published in the same year. In addition, 26/47 (55%) were funded by pharmaceutical companies, which systematically cited the sponsored treatment as being among the top-ranking treatments. Secondly, we studied the influence of funding on the conclusions of NMAs evaluating targeted therapies in chronic inflammatory diseases, as well as the use of NMAs in clinical practice guidelines (CPGs). We conducted two overviews up to 18 February 2023 and included 216 NMAs and 99 CPGs. Of the included NMAs, 47/216 (22%) were based on a registered protocol, and 85/216 (39%) assessed only the efficacy of the included treatments. For industry-funded NMAs, the risk of citing only one treatment as the best was: ORa = 1.76 [0.81-3.81], and the risk of reporting conclusions not supported by the results was: ORa = 1.40 [0.71-2.78], compared with non-industry-funded NMAs and after adjustment on NMAs’ characteristics. Of the 99 CPGs, 59 (60%) were based on at least one NMA, including 23/59 (39%) on industry-funded NMAs. Finally, in order to explore the reasons for differences in results between redundant NMAs, we applied the concept vibration of effect to the data from the Cochrane NMA on psoriasis. We carried out 400 NMAs and showed that different methodological and analytical choices could have an influence on the results of the NMAs. For example, the non-inclusion of conventional treatments, the exclusion of phase II trials or patients who were naive to biological treatments were associated with larger effect sizes for the included treatments. Nevertheless, despite this variability, the ranking of interventions remained stable for the choices considered. In the diseases studied here, 47 targeted therapies are currently approved and have been evaluated in nearly 500 trials. NMA is therefore crucial for informing therapeutic choices. However, their proliferation often exceeds the genuine needs of reproducibility of research, and their methodological quality is often inadequate. Moreover, around a third of NMAs were funded by the pharmaceutical companies, introducing a bias in favour of sponsored treatments. We also observed discrepancies in conclusions between redundant studies, resulting from various factors such as financial interests, the presence of spin, and variations in the treatments and trials included in the networks.