Description épidémiologique, étiologique et pronostique des nécrolyses épidermiques à partir des données du Système National des Données de Santé

Epidemiology, etiology and prognosis of epidermal necrolysis from the French Natiional Health System

• Auteur / Autrice : Thomas Bettuzzi
• Direction : Émilie Sbidian
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - recherche clinique
• Date : Soutenance le 20/12/2024
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2015-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Epidemiology in dermatology and evaluation of therapeutics (Créteil) - Epidemiology in Dermatology and Evaluation in Therapeutics / EpiDermE
• Jury : Président / Présidente : Vincent Descamps
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Émilie Sbidian, Leslie Grammatico-Guillon, Antoine Pariente, Saskia Oro, Anne-Claire Bursztejn, Catherine Droitcourt
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Leslie Grammatico-Guillon, Antoine Pariente
• DOI : 10.70675/d6d48f40z82f2z4670z979ez549726262060

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome de Lyell

Mots clés libres

Syndrome de Stevens Johnson

Syndrome de Lyell

Nécrolyse épidermique

Nécrolyse épidermique toxique

Pharmacoépidémiologie

Stevens Johnson syndrome

Lyell syndrome

Epidermal necrolysis

Toxic epidermal necrolysis

Pharmacoepidemiology

Résumé

Introduction : La nécrolyse épidermique (NE) comprenant le syndrome de Stevens Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET) est une réaction sévère caractérisée par un décollement brutal de la peau et des muqueuses. Elle est principalement causée par des médicaments. La mortalité hospitalière est élevée, entre 15 et 20% des patients. La rareté de la NE complique l’étude de ses causes et sa morbi-mortalité, pendant la phase aiguë, mais également à moyen et long terme.Objectifs : Les objectifs de cette thèse étaient : (i) de définir un algorithme de sélection des patients avec NE sur base médico-administrative pour étudier la NE sur le Système National des Données de Santé (SNDS) ; (ii) de comparer les NE de l’enfant et de l’adulte en termes d’incidence, de causes et de mortalité ; (iii) de comparer les facteurs associés à la mortalité intrahospitalière et après sortie d’hospitalisation chez les patients adultes et (iv) d’évaluer le taux de rechute et de réexposition médicamenteuseMéthodes : Nous avons utilisé l’entrepôt des données de santé de l’APHP afin de valider notre algorithme de sélection, puis le SNDS. Des modèles de régression logistique et de Cox multivariés étaient réalisés pour recueillir les facteurs associés : avec la présence d’un médicament suspect sous forme d’Odd ratio ajusté (ORa), et avec la mortalité sous forme de Hazard ratio ajusté (HRa), respectivement.Résultats : Nous avons tout d’abord construit un algorithme de sélection. Cet algorithme présentait une sensibilité de 59% et une spécificité de 93% pour les SJS, et une sensibilité de 90% et une spécificité de 93% pour les NET. Nous avons ainsi pu sélectionner 1440 patients sur le SNDS, comprenant 1221 adultes et 219 enfants. L’incidence était de 1,7 cas par million et par an pour les enfants contre 2,6 cas par million et par an pour les adultes. De plus, les enfants recevaient moins souvent un médicament suspect, dans 93/219 (42,5%) cas contre 829/1221 (67,9%) pour les adultes, avec un ORa de 0,43 (IC95% : 0,32-0,59). La mortalité intrahospitalière était de 1,4% (IC95% : 0,4%-3,7%) pour les enfants contre 19,4% (IC95% : 17,3%-21,7%) pour les adultes, avec un HRa de 0,12 (IC95% : 0,04-0,38). Ensuite, parmi la population d’adultes, nous avons mis en évidence les principaux facteurs de risque de mortalité intrahospitalière, qui étaient la sévérité de la maladie, avec un HR de 2,18 (IC95% : 1,52-3,13) pour le diagnostic de NET contre SJS, et un HRa de 1,88 (IC95% :1,33-2,66) pour une hospitalisation en soins intensifs. Les comorbidités étaient également associées, avec un HRa de 1,82 (IC95% : 1,10-3,02) pour la démence, 1,85 (IC95% : 1,27-2,69) pour l’existence d’une maladie hépatique et 2,13 (IC95% : 1,61-2,83, p<0.0001) pour le cancer. A l’inverse, la sévérité initiale (NET versus SJS et séjour en soins intensifs) n’était plus associée à un plus grand risque de mortalité après sortie d’hospitalisation. En revanche, les complications de la maladie étaient associées, avec un HRa de 2,15 (IC95% : 1,27-3,64) pour l’insuffisance rénale aiguë, comme l’étaient les comorbidités initiales (cancer, maladie hépatique et démence). Enfin, le taux de rechute était de 2,2%, avec une faible réexposition des médicaments à forte notoriété quand suspects (1 ré-exposition sur 65 cas avec prise de lamotrigine, avec 1 rechute), mais une forte réexposition quand les pénicillines et les inhibiteurs de la pompe à protons étaient suspects (12/42 amoxicilline et 12/38 pantoprazole), sans rechute mise en évidence sauf pour 1 patient avec pantoprazole.Conclusion : Ces travaux ont permis de valider un algorithme diagnostique utile pour les bases médico-administratives. Nous avons identifié de nouveaux facteurs pronostiques des NE en phase aiguë (démence et maladie hépatique), qu’il conviendra d’ajouter au SCORTEN, principal score pronostic, afin de vérifier leur validité. L’existence de possible facteurs de risque transitoires de NE devraient être évaluée.

Introduction : Epidermal necrolysis (EN) comprising Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (TEN) is a severe cutaneous reaction characterized by a sudden and diffuse skin and mucosal detachment. EN is mainly due to drugs. In-hospital mortality is high, ranging from 15% to 20% of cases. Nonetheless, EN rarity hinders the study of its causes and its morbidity and mortality risk factors, during the acute stage, but also during medium and long term.Objectives : Our objectives were : (i) to establish a selection algorithm for patients with EN on medico-administrative databases to be able to study EN on the Système National des Données de Santé (SNDS) in order to obtain an exhaustive population sample ; (ii) to compare children and adults with EN regarding incidence, causes and mortality ; (iii) to compare factors associated with in-hospital and post-discharge mortality in adult patients with EN and (iv) to evaluate the recurrence rate and suspected drug re-exposure after the acute stage of EN.Methods : We used the « Entrepôt des Données de Santé de l’APHP » to establich our selection algorithm. Secondarily, we used the « SNDS » to obtain an exhaustive population from France. Multivariable logistic and Cox models were used to assess factors associated with : presence of a suspected drug before EN onset, obtaining adjusted odd ratios (aOR), and mortality, obtaining adjusted hazard ratio (aHR), respectively.Results : We firstly built a selection algorithm of patients with EN. The sensitivity and specificity were 59% and 93% for SJS respectively, and 90% and 93% for TEN respectively. We then selected 1440 patients on the SNDS, comprising 1221 adults and 219 children. Incidence was 1.7 cases per million person-year for children and 2.6 cases per million person-year for adults in the entire French population. Moreover, children received less frequently a suspected drug before EN, in 93/219 (42.5%) cases versus 829/1221 (67,9%) cases for adults, with an OR of 0.43 (95%CI: 0.32-0.59). In-hospital mortality was 1.4% (95%CI: 0.4%-3.7%) for children versus 19.4% (95%CI: 17.3%-21.7%) for adults, with an HR of 0.12 (95%CI: 0.04-0.38). Then, within the adult population, we highlighted the main risk factors of in-hospital mortality, including EN initial severity, with an HR of 2.18 (95%CI : 1.52-3.13) for the diagnosis of TEN versus SJS, and an HR of 1.88 (IC95% :1.33-2.66) for an intensive care unit transfer. Comorbidites were also associated, with an HR of 1.82 (95%CI : 1.10-3.02) for dementia and 1.85 (95%CI : 1.27-2.69) for hepatic disease and 2,13 (95%CI : 1,61-2,83, p<0.0001) for cancer. Conversely, EN initial severity (TEN versus SJS and transfer into intensive care unit) was not associated with a greater risk of post discharge mortality. Nonetheless, acute complications were associated, with an HR of 2.15 (95%CI : 1.27-3.64) for acute kidney injury, as well as initial comorbidities (cancer, dementia, hepatic diseases). Finally, the recurrence rate was 2.2%, with a rare re-exposure for high notoriety drugs when suspected, (1 re-exposure on 65 cases with lamotrigine, with 1 recurrence), but a frequent re-exposure when penicillins or proton pumps inhibitors were suspected (12/42 for amoxicillin and 12/38 for pantoprazole), without documented recurrence with the exception of one patient with pantoprazole.Conclusion: These works enabled to validate a diagnosis algorithm useful for medico-administrative studies. We identified newer EN prognostic factors during the acute stage (hepatic disease and dementia). that should be incorporated within the SCORTEN, the main prognosis score, to assess the strength and validity. Predictive models for post-discharge mortality should be computed and the possible existence of transient risk factors for EN should be evaluated.