Chimie du Sel d'Appel et des Acides Anthraniliques pour la synthèse de nouveaux hétérocycles.

Chemistry of Appel Salt and Anthranilic Acids for the synthesis of new heterocycles

• Auteur / Autrice : Nathan Broudic
• Direction : Thierry Besson, Corinne Fruit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 11/10/2024
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2000-2025)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Université de Rouen Normandie (1966-....)
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Besson, Corinne Fruit, Pascal Marchand, Marion Flipo, Franck Suzenet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascal Marchand, Marion Flipo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vieillissement

Protéines kinases

DYRK1A (enzyme)

Toxicologie cellulaire

Thiazoles

Composés hétérocycliques

Mots clés libres

Hétérocycles

Sel d’Appel

2-Cyanobenzo[d]thiazole

Thiazoloquinazolinones

Kinases

Cytotoxicité

Pharmacomodulation

Sénescence

Heterocycles

Appel Salt

2-Cyanobenzo[d]thiazole

Thiazoloquinazolinones

Kinases

Cytotoxicity

Pharmacomodulation

Senescence

Résumé

Depuis plus de vingt ans, notre laboratoire cherche à synthétiser des structures hétérocycliques originales pour identifier de nouveaux inhibiteurs de la kinase DYRK1A, impliquée dans des maladies neurodégénératives. Les thiazolo[5,4-f]quinazolines et quinazolinones EHT1610 et FC162, découvertes au laboratoire, ont montré une capacité d’inhibition significative de l’activité de DYRK1A.. Cette thèse vise à développer une voie de synthèse des régioisomères linéaires de l’EHT1610 et du FC162 pour vérifier expérimentalement l'impact de la géométrie des dérivés de thiazoloquinazoline sur leurs activités biologiques. Une méthode de cyclisation pallado-catalysée des N-arylcyanothioformamides en 2-cyanobenzo[d]thiazoles a été mise au point et appliquée à divers réactifs pour synthétiser de nouveaux benzothiazoles polyfonctionnels linéaires. Ces composés ont ensuite été engagés dans une réaction inspirée de Niementowski et Bischler-Napieralski afin de créer une nouvelle chimiothèque de thiazolo-alcaloïdes originaux. Enfin, les analogues linéaires de l’EHT1610 et du FC162 ont été isolés pour la première fois. Leur évaluation biologique a montré que les géométries linéaires étaient inactives sur un panel de huit kinases, tandis que la structure thiazolo[5,4-g]quinazolinone s’est révélée cytotoxique à des concentrations micromolaires sur sept lignées cancéreuses. Une stratégie de modulation divergente a permis de synthétiser cinquante nouveaux composés. Le composé 261 s’est montré actif à des concentrations nanomolaires sur toutes les lignées cancéreuses par induction de la sénescence, sans affecter les cellules saines.

For more than twenty years, our research group has been synthesizing original heterocyclic structures to identify new inhibitors of the DYRK1A kinase, involved in neurodegenerative diseases. The thiazolo[5,4-f]quinazolines and quinazolinones EHT1610 and FC162, discovered in our laboratory, have been shown to significantly inhibit DYRK1A activity. This thesis aims to develop novel synthetic routes for linear regioisomers of EHT1610 and FC162 to verify experimentally the impact of angular geometry on their biological activity. A pallado-catalysed cyclisation of N-arylcyanothioformamides to 2-cyanobenzo[d]thiazoles was developed and applied for the synthesis of new linear polyfunctional benzothiazoles. These compounds were then used in a reaction inspired by Niementowski and Bischler-Napieralski condensations to create a new chemical library of original thiazolo-alkaloids. At least, linear analogues of EHT1610 and FC162 were also isolated for the first time. Their biological evaluation showed that the linear geometries were inactive on eight kinases, while the thiazolo[5,4-g]quinazolinone structure was cytotoxic at micromolar concentrations on seven cancer lines. A divergent modulation strategy was used to synthesise fifty new compounds. Compound 261 was shown to be active at nanomolar concentrations on all cancer lines by inducing senescence, without affecting healthy cells.