Utilisatiοn de tests fοnctiοnnels pοur la prédictiοn de la répοnse des cancers οvariens à la chimiοthérapie cοnventiοnnelle et aux inhibiteurs de ΡARΡ : intérêt des οrganοides tumοraux

Use of functional assays to predict the response of ovarian cancers to conventional chemotherapy and PARP inhibitors : the significance of patient-derived tumor organoids

• Auteur / Autrice : Lucie Thorel
• Direction : Laurent Poulain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 02/12/2024
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité de recherche interdisciplinaire pour la prévention et le traitement des cancers (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Cédric Gaggioli
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Audrey Vincent, Roman Rouzier, Louis-Bastien Weiswald
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Elisabetta Marangoni, Sophie Martin
• DOI : 10.70675/5d297382zf173z46f7za7e3z193d16debb58

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ovaire

Cancer

Inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase

Médecine personnalisée

Tumoroïdes

Exploration fonctionnelle

Mots clés libres

Test fonctionnels prédictifs

Médecine de précision

Ovarian cancer

Patient-Derived tumor organoids

Predictive functional tests

Precision medecine

Résumé

Les cancers ovariens constituent la deuxième cause de décès par cancers gynécologiques dans le monde, principalement en raison d'un diagnostic tardif associé au développement de résistances à la chimiothérapie. Environ la moitié de ces cancers présentent des altérations dans la recombinaison homologue (RH), ce qui les rend sensibles aux inhibiteurs des protéines PARP (PARPi), impliquées dans la réparation de l'ADN. Cependant, identifier les patientes répondeuses à la chimiothérapie et sélectionner celles éligibles aux PARPi demeure un défi pour les cliniciens. Dans ce contexte, l'utilisation de tumoroïdes pour des tests fonctionnels prédictifs représente une approche prometteuse pour orienter les choix thérapeutiques en première ligne et au-delà. L'objectif de cette thèse est d'étudier la faisabilité de tests fonctionnels basés sur des tumoroïdes afin d'évaluer leur applicabilité potentielle en médecine de précision. L’établissement d'un panel de tumoroïdes issus de divers sous-types histologiques ovariens a permis de démontrer que ces modèles récapitulent les caractéristiques histologiques et moléculaires de leurs tumeurs d'origine. Suite aux test fonctionnels d’exposition directe des tumoroïdes à des traitements de 1ère et 2nde ligne, nous avons pu montrer que ces modèles présentent des réponses hétérogènes aux traitements et notamment que les modèles tumoroïdes identifiés par le test prédictif comme sensibles au carboplatine provenaient principalement de patientes répondeuses. Parallèlement, nous avons étudié les résultats d'un test fonctionnel évaluant le statut RH, le test RECAP et avons démontré que ce test était complémentaire à la méthode actuelle de détermination du statut RH, qui repose sur des techniques de séquençage NGS. Bien que des investigations à plus grande échelle soient nécessaires pour confirmer le potentiel des tumoroïdes, ces résultats fournissent des arguments supplémentaires en faveur de l'utilisation des tumoroïdes ovariens dans un contexte de médecine de précision.

Ovarian cancers are the second leading cause of death from gynecological cancers worldwide, primarily due to late diagnosis combined with the development of resistance to chemotherapy. Approximately half of these cancers exhibit alterations in homologous recombination (HR), making them sensitive to PARP protein inhibitors (PARPi), which are involved in DNA repair. However, identifying patients who respond to chemotherapy and selecting those eligible for PARPi remains a challenge for clinicians. In this context, the use of patient-derived tumor organoids (PDTO) for predictive functional testing represents a promising approach to guide therapeutic choices in first-line treatment and beyond. The aim of this thesis is to study the feasibility of functional tests based on PDTO to evaluate their potential applicability in precision medicine. Establishing a panel of PDTO derived from various ovarian histological subtypes has demonstrated that these models recapitulate the histological and molecular characteristics of their tumors of origin. Following direct exposure functional tests of the tumor organoids to first- and second-line treatments, we showed that these models exhibit heterogeneous responses to treatments, and particularly that PDTO identified by the predictive test as sensitive to carboplatin mainly originated from responding patients. Additionally, we investigated the results of a functional test assessing HR status, the RECAP test, and demonstrated that this test is complementary to the current method for determining HR status, which relies on NGS sequencing techniques. Although larger-scale investigations are needed to confirm the potential of tumor organoids, these results provide further support for the use of ovarian tumor organoids in the context of precision medicine.