Neuroimagerie des altérations du lobe temporal médian : avancées pour la compréhension, l'évaluation et la prévention de la maladie d'Alzheimer 22017004

Neuroimaging of medial temporal lobe alterations : advances in understanding, assessing, and preventing Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Léa Chauveau
• Direction : Robin de Flores, Gaël Chételat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 30/09/2024
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Lehéricy
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Lehéricy, Sylvie Belleville, Vincent Planche, Renaud La Joie
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvie Belleville, Vincent Planche
• DOI : 10.70675/21081e29ze9c3z431azb7a5zb77aaaddfc26

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie d'Alzheimer

Cerveau -- Vieillissement

Cerveau

Imagerie

Lobe temporal

Mots clés libres

Neuroimagerie

Lobe temporal médian

Alzheimer’s disease

Aging

Neuroimaging

Medial temporal lobe

Résumé

Malgré les progrès récents et les avancées prometteuses, la guérison de la maladie d'Alzheimer ne semble pas envisageable dans l'immédiat, en partie à cause de nos connaissances encore incomplètes. Cette situation soulève trois défis majeurs : mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents, détecter plus précocement les signes de la maladie, et élaborer des stratégies de prévention efficaces en l'absence de traitement curatif. Pour contribuer aux efforts collectifs visant à répondre à ces enjeux, cette thèse s'est concentrée sur l'étude du lobe temporal médian, une région centrale dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer. En effet, dès les premiers stades, ses sous-régions présentent une atrophie marquée, tandis que les dysfonctionnements de ses réseaux antérieur-temporal (AT) et postérieur-médian (PM) pourraient jouer un rôle crucial dans la propagation des lésions caractéristiques de la maladie. Cependant, des altérations similaires surviennent également lors du vieillissement normal, et les lacunes méthodologiques actuelles ne permettent pas de distinguer clairement les altérations spécifiquement liées au processus pathologique. À travers cette recherche, notre objectif est d'améliorer la compréhension des changements physiopathologiques de l'ensemble des sous-régions du lobe temporal médian et ses réseaux fonctionnels, de proposer des biomarqueurs d'imagerie innovants focalisés sur ces modifications clés, et d'identifier les facteurs influençant spécifiquement ces altérations, pouvant être ciblés par des approches thérapeutiques ou préventives. À l'aide de designs longitudinaux et en tenant compte des différences interindividuelles, nous avons utilisé l'imagerie par résonance magnétique (IRM) structurale et fonctionnelle, couplée à la tomographie par émission de positons (TEP), ainsi qu'à diverses évaluations cliniques incluant des tests cognitifs et des mesures biomédicales. Cette approche a permis de mettre en évidence des altérations spécifiques au niveau du lobe temporal médian et de ses réseaux AT et PM, distinguant les processus du vieillissement de ceux associés à la maladie. Nous avons observé une atrophie généralisée du lobe temporal médian au cours de la vie adulte, avec les sous-régions qui montrent un déclin volumétrique plus tardif étant particulièrement affectées aux stades symptomatiques de la maladie d'Alzheimer. En parallèle, les réseaux AT et PM présentent des changements fonctionnels distincts liés aux processus physiologiques et pathologiques. Alors que la diminution de la connectivité du réseau PM semble spécifique aux effets de l'âge, l'augmentation de la connectivité du réseau AT, partiellement liée au vieillissement, est particulièrement prononcée dans la maladie d'Alzheimer et corrèle à divers marqueurs pathologiques et cognitifs de celle-ci. Chez les patients présentant un trouble cognitif léger, l'évolution vers une démence de type Alzheimer est associée à une perte de volume hippocampique accélérée et à une hyperconnectivité du réseau AT. Quant aux personnes âgées cognitivement intactes, une relation cardiovasculaire-fonctionnelle est observée, où l'augmentation de certains facteurs de risque cardiovasculaires est associée à une réduction de la connectivité du réseau PM, spécifique au vieillissement plutôt qu'à la maladie d'Alzheimer. Ensemble, ces découvertes fournissent des informations précieuses sur l'évolution clinique des patients et ouvrent la voie à l'identification de cibles thérapeutiques potentielles.

Despite recent advancements, a cure for Alzheimer's disease remains elusive, primarily due to gaps in our understanding. This leads to the current research challenges: elucidating the underlying biological mechanisms, early detection of disease markers, and developing effective preventive strategies in the absence of curative treatments. This thesis focuses on the medial temporal lobe, pivotal in Alzheimer's pathophysiology, where early-stage are characterized by atrophy in its subregions and dysfunction within its anterior-temporal (AT) and posterior-medial (PM) networks, likely contributing to lesion propagation. However, similar changes occur in normal aging, and methodological limitations currently prevent clear differentiation of disease-specific alterations. This work aimed to deepen our understanding of pathophysiological changes in these regions and their functional networks, develop innovative imaging biomarkers targeting these modifications, and identify factors influencing these alterations for potential therapeutic or preventive targeting. Using longitudinal designs and accounting for inter-individual variability, structural and functional magnetic resonance imaging (MRI) combined with positron emission tomography (PET) and comprehensive clinical assessments were analyzed. Results describe specific medial temporal lobe and network changes, distinguishing age-related processes from disease-specific alterations. We observed generalized medial temporal lobe atrophy across the adult lifespan, with later-declining subregions particularly affected among symptomatic stages of Alzheimer's disease. The AT and PM networks exhibit distinct functional changes related to physiological and pathological processes. While decreased PM connectivity seems age-specific, increased AT connectivity, partially associating with aging, is particularly pronounced in Alzheimer's disease and correlates with Alzheimer-related markers of pathology or cognition. In patients with mild cognitive impairment, progression to Alzheimer's dementia is associated with accelerated hippocampal volume loss and AT hyperconnectivity. In cognitively healthy older adults, cardiovascular-functional relationships exist, with increased cardiovascular risk factors associated with reduced PM connectivity, specific to aging rather than Alzheimer's disease. These findings provide valuable insights into patient clinical progression and pave the way for identifying potential therapeutic targets.