Étude de l'activation endothéliale post-hémorragie sous-arachnoïdienne : apport à la compréhension de la physiopathologie de l'ischémie cérébrale retardée

Study of endothelial activation after subarachnoid hemorrhage : contribution to understanding the pathophysiology of delayed cerebral ischemia

• Auteur / Autrice : Suzanne Goursaud
• Direction : Carine Ali
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 29/03/2024
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement co-accrédité : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : Damien Du Cheyron
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne-Clémence Vion, Aymeric Rouchaud, Olivier Couture, Peter Lenting, Denis Vivien, Sara Martinez de Lizarrondo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Clémence Vion, Aymeric Rouchaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endothélium

Imagerie moléculaire

Imagerie par résonance magnétique

Ischémie cérébrale

Complications (médecine)

Hémorragie méningée

Mots clés libres

Hémorragie sous-arachnoïdienne

Activation endothéliale

Subarachnoid hemorrhage

Delayed cerebral ischemia

Molecular MRI

Endothelial activation

Early brain injury

Résumé

L’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) est une pathologie neurovasculaire grave responsable d’une morbi-mortalité élevée et qui requiert le plus souvent une admission en soins intensifs. L’ischémie cérébrale retardée (ICR) est une complication qui survient chez 30% des patients dans les jours qui suivent l’HSA. L’ICR peut être fatale, et est le plus souvent à l’origine de séquelles fonctionnelles et/ou cognitives invalidantes. La physiopathologie de l’ICR n’est pas élucidée et sa prise en charge reste actuellement limitée. Nous avons pu conclure, à l’issue de notre étude expérimentale chez la souris et d’une revue de la littérature, au fait qu’aucun modèle expérimental murin ne satisfait actuellement aux critères diagnostiques d’ICR chez l’homme, ce qui rend la recherche dans ce domaine difficile. La phase précoce dite d’early brain injury comprend un ensemble de mécanismes impliqués dans la survenue d’ICR. Cette phase précoce est difficile à caractériser avec les outils standards, alors qu’elle constitue pourtant un facteur pronostic du devenir neurologique. Des études récentes ont montré que l’activation endothéliale jouerait un rôle clé dans la survenue d’ICR. L’approche diagnostique grâce à de nouveaux outils d’imagerie moléculaire permettant de caractériser cette activation endothéliale a constitué notre dernier objectif de ce travail. L’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) moléculaire et l’imagerie à particules magnétiques (IPM) sur un modèle d’HSA chez la souris, associée à des explorations conventionnelles ont donc permis de mettre en lumière une phase d’activation endothéliale précoce associée à la phase d’early brain injury. Nous avons également constaté l’expression et le relargage concomitants du facteur von Willebrand (VWF), témoignant d’un mécanisme de thromboinflammation. Ces résultats permettent de caractériser des mécanismes précoces impliqués dans la survenue d’ICR, ce qui ouvre des perspectives cliniques diagnostiques et thérapeutiques.

Subarachnoid hemorrhage (SAH) is a serious neurovascular pathology that most often requires admission to intensive care, because it causes high morbidity and mortality. Delayed cerebral ischemia (DCI) is one of the main complications, which occurs in 30% of patients in the following days after SAH. DCI can be fatal, but is most often the leading cause of functional and/or cognitive disabilities. The pathophysiology of DCI is not elucidated and its treatment are currently limited. Following a review of the literature, we were able to highlight that no experimental murine SAH model currently meets the diagnostic criteria for DCI in humans, which makes research with poor clinical relevance. Early brain injury (EBI) includes several mechanisms involved in the occurrence of DCI. This early phase is a major predictor of clinical outcome, which is difficult to characterize with standard imaging tools. Recent studies have shown that endothelial activation plays a key role after SAH in the occurrence of DCI. Diagnosis approach using new molecular imaging devices to characterize this endothelial activation was the main objective of our work. Using molecular magnetic resonance imaging (MRI) and magnetic particle imaging (MPI), we highlighted an early endothelial activation associated with EBI post-SAH in mice. Using standard methods, we were able to observe the concomitant expression and release of von Willebrand factor (VWF), illustrating the existence of thrombo-inflammatory response at the acute phase. These data make it possible to characterize EBI and its early mechanisms involved in the occurrence of DCI, which offers promising clinical perspectives.