Cοnceptiοn, synthèse et évaluatiοn biοlοgique de mοlécules ΡRΟΤAC à visée anti-cancéreuse

Design, synthesis and biological evaluation of PROTAC molecules for anti-cancer treatment

• Auteur / Autrice : Marie Cornu
• Direction : Anne-Sophie Voisin-Chiret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 17/12/2024
• Etablissement(s) : Normandie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....)
• Partenaire(s) de recherche : Établissement co-accrédité : Université de Caen Normandie (1971-....)
• Jury : Président / Présidente : François-Hugues Porée
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François-Hugues Porée, Nicolas Masurier, Fanny Roussi, Charline Kieffer, Emmanuel Pfund
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nicolas Masurier, Fanny Roussi
• DOI : 10.70675/1002ae9ez1312z4490z808fz483e3e616820

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimie pharmaceutique

Cancer -- Thérapeutique

Innovation

Thérapeutique

Apoptose

Interactions protéine-protéine

Mots clés libres

Chimie médicinale

Traitements du cancer

Medicinal chemistry

Cancer treatments

Therapeutic innovation

Apoptosis

Protac

Protein-Protein interactions

Mcl-1/Bcl-XL

Résumé

L’échappement des cellules cancéreuses ovariennes et de lymphomes à l’apoptose est en partie lié à la suprexpression de deux protéines anti-apoptotiques : Mcl-1 et Bcl-xL. L’inhibition de ces protéines entraîne une toxicité cardiaque et plaquettaire, et l’inhibition de l’une entraîne la surexpression de l’autre. Leur dégradation concomitante pourrait donc rétablir l’équilibre dans les cellules cancéreuses et induire l’apoptose. L’objectif de ce projet est de synthétiser des molécules à double activité, capables de dégrader à la fois Mcl-1 et Bcl-xL. Pour cela, nous avons utilisé l’approche PROTAC développée en 2001 par le Pr. Crews. Les composés PROTAC synthétisés sont constitués d’oligopyridines (ligands affins pour Mcl-1 et/ou Bcl-xL développés par le CERMN) comme ligand de protéines d’intérêt, et d’un ligand en charge du recrutement d’une E3 ligase, reliés par un linker. Une chimiothèque de 40 composés PROTAC a été synthétisée et évaluée sur des lignées de cellules cancéreuses ovariennes et de lymphomes. Sur les lignées de cancers ovariens, les résultats obtenus ont permis de réaliser des études de Relations Structure-Activité. Le meilleur composé, PBM1, a validé le concept du projet, en dégradant Mcl-1 à hauteur de 91 %, à 10 nm après 48 h de traitement. Afin d’élargir le champ d’utilisation de la chimiothèque synthétisée, 12 molécules ont été évaluées sur des lignées de lymphomes, et la meilleure molécule PBM21, dégrade Mcl-1 et Bcl-xL à hauteur de 95 et 70 % respectivement à 0,1 nM, validant le concept sur un autre type de cancer.Une évaluation précoce des paramètres ADME a également été conduite, dans laquelle les composés PROTAC, avec des logP compris entre 4 et 5, se sont montrés lipophiles mais capables de passer les membranes, grâce notamment à leur pouvoir caméléon.

The escape of ovarian cancer cells and lymphoma cells from apoptosis is partly linked to the superexpression of two anti-apoptotic proteins: Mcl-1 and Bcl-xL. Inhibition of these proteins leads to cardiac and platelet toxicity, and inhibition of one leads to overexpression of the other. Their concomitant degradation could therefore restore the balance in cancer cells and induce apoptosis. The aim of this project was to synthesise dual-activity molecules capable of degrading both Mcl-1 and Bcl-xL. To achieve this, we used the PROTAC approach developed in 2001 by Prof. Crews. The PROTAC compounds synthesised consist of oligopyridines (affine ligands for Mcl-1 and/or Bcl-xL developed by CERMN) as ligands for proteins of interest, and a ligand responsible for recruiting an E3 ligase, linked by a linker. A chemical library of 40 PROTAC compounds was synthesised and evaluated on ovarian cancer and lymphoma cell lines. On ovarian cancer cell lines, the results obtained enabled Structure-Activity Relationship studies to be carried out. The best compound, PBM1, validated the project concept, degrading Mcl-1 by 91% at 10 nm after 48 hours of treatment. In order to broaden the field of use of the synthesised chemical library, 12 compounds were evaluated in lymphoma lines, and the best compound, PBM21, degraded Mcl-1 and Bcl-xL by 95% and 70% respectively at 0.1 nM, validating the concept in another type of cancer. An early evaluation of the ADME parameters was also carried out, in which the PROTAC compounds, with logP between 4 and 5, were shown to be lipophilic but able to cross membranes, thanks in particular to their chameleon-like properties.