Intégration de données génomiques et de compatibilités donneur-receveur pour améliorer la compréhension des mécanismes de perte de l’allogreffe rénale

Integration of genomic data and donor-recipient mismatches for improving our understanding of mechanisms underlying kidney allograft loss

• Auteur / Autrice : Vincent Mauduit
• Direction : Sophie Limou, Géraldine Jean, Mathieu Ribatet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 18/10/2024
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
• Jury : Président / Présidente : Laurent Mesnard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Baptiste Lamarthee, Sigrid Le Clerc, Chloé-Agathe Azencott
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laurent Mesnard, Emmanuelle Bouzigon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Survie (médecine)

Rein -- Transplantation

Mots clés libres

Etude d’association

Compatibilité génétique

Variant à risque

Association study

Genetic compatibility

Risk variants

Résumé

La maladie rénale chronique est une pathologie complexe aux nombreuses étiologies et susceptible de conduire à une insuffisance chronique terminale (IRCT), c’est-à-dire une incapacité des reins à filtrer le sang, une fonction essentielle au fonctionnement de l’organisme humain. La transplantation rénale constitue le meilleur traitement de l’IRCT. Si les taux de survie du greffon rénal à court terme sont désormais satisfaisants (plus de 90% à 1 an en France), la survie à moyen et long terme n’est pas encore optimale (autour de 60% à 5 ans en France). Bien que la compatibilité HLA ait été associée à une moins survie greffon, les mécanismes impliqués dans la perte du greffon rénal ne sont pas encore totalement connus. Ces travaux ont pour but d’identifier des variants génétiques en dehors du HLA associés au rejet et à la survie du greffon rénal. Ils s’appuient sur l’analyse de données génétiques de patients transplantés exclusivement à Nantes (N=1969 paires).La combinaison des génomes du donneur et du receveur a permis la découverte d’une nouvelle incompatibilité en amont du gène TOM1L1 associée avec la perte du greffon rénal. Ce signal a été validé dans trois cohortes indépendantes. Grâce à une granularité phénotypique inédite dans la littérature de la génétique de la transplantation rénale, un premier profil génétique de l’inflammation microvasculaire isolée (IMVi) a été établi. En plus de montrer l’influence de la survenue de l’IMVi sur la survie du greffon rénal, nous avons identifié de nombreux gènes associés à ce phénotype encore peu décrit. Nous avons montré que son fond génétique se distingue de celui du rejet humoral et d’autres sous-types de l’IMV.

Chronic kidney disease is a complex multifactorial pathology leading to end-stage renal disease (ESRD), which is characterized by an inability of the kidneys to filter blood. Kidney transplant is currently the best treatment of ESRD both in terms of quality of life and patient survival. Despite satisfying short term survival rates (above 90% in France), mid and long-term survival are not optimal (around 60% at 5 years in France). Even if donor-recipient HLA compatibility was shown to have adverse effects on survival, kidney graft loss underlying mechanisms are not fully understood. This work aims at identifying variants outside of the HLA region associated with kidney graft loss and rejection. It relies on the analysis of genetic data of patients exclusively transplanted in Nantes (n=x). Combining donor and recipient genomes enabled the discovery a new donor-recipient genetic mismatch upstream the TOM1L1 gene associated with kidney graft loss. This signal was replicated in three independent cohorts. Thanks to an unprecedented phenotypic granularity in kidney transplant genetics literature, we described the first genetic profile of isolated microvascular inflammation (iMVI), a poorly defined phenotype, and highlighted a different genetic background from humoral rejection. We also showed that iMVI confers a higher risk of kidney graft loss and reported several genes associated with iMVI, hence contributing to better characterize this outcome.