Engagement de CD28H : opportunité de stimulation et défis liés à l’expression de HHLA2.

CD28H engagement : opportunity for stimulation and challenges related to HHLA2 expression.

• Auteur / Autrice : Raphaëlle Leau
• Direction : Fabienne Haspot, Simon Ville
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 03/12/2024
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology
• Jury : Président / Présidente : Antoine Toubert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Jarry
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nathalie Chaput-Gras, Jacques Nunès

Mots clés

Mots clés contrôlés

Système immunitaire

Immunothérapie

Mots clés libres

CD28H

HHLA2

Checkpoint immunitaire

CD28H

HHLA2

Immune checkpoint

Résumé

Dans un contexte où les immunothérapies ont révolutionné le traitement des cancers, certains patients demeurent réfractaires, soulignant la nécessité de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette thèse traite de l’étude de CD28H, un récepteur activateur dont le ligand, HHLA2, faiblement exprimé par les cellules épithéliales, suscite un intérêt croissant en raison de sa surexpression dans de nombreux cancers. Ma thèse explore la possibilité de cibler CD28H, afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques d’une part et traite des conséquences de l’engagement de CD28H à son ligand, HHLA2, d’autre part. Nous avons montré que l’engagement de CD28H par un anticorps monoclonal agoniste active les cellules NK, renforçant ainsi leur potentiel antitumoral. Cependant, lorsque CD28H est engagé par HHLA2, exprimé à la surface de cellules génétiquement modifiées pour cette étude, une perte rapide de l’expression de CD28H sur les cellules NK et les lymphocytes T est observée. Nos recherches révèlent que CD28H est alors internalisé et dégradé par la voie lysosomale, un phénomène également confirmé avec des cellules tumorales exprimant naturellement HHLA2. Ces observations suggèrent que la surexpression de HHLA2 dans les tumeurs pourrait entrainer une perte d’expression de CD28H sur les cellules immunitaires infiltrantes. Bien que les mécanismes sous- jacents ne soient pas totalement élucidés, leur compréhension est essentielle pour exploiter le potentiel de CD28H en tant que future cible d’immunothérapie.

In a context where immunotherapies have revolutionized cancer treatment, some patients remain resistant, underlining the need to discover new therapeutic targets. This thesis focuses on the study of CD28H, an activating receptor whose ligand, HHLA2, is weakly expressed by epithelial cells, but is of growing interest given its overexpression in many cancers. My thesis explores the possibility of targeting CD28H, in order to develop new therapeutic strategies on the one hand, and addresses the consequences of CD28H engagement with its ligand, HHLA2, on the other. We have shown that engagement of CD28H by an agonist monoclonal antibody activates NK cells, enhancing their antitumoral potential. However, when CD28H is engaged by HHLA2, expressed on the surface of cells genetically modified for this study, a rapid loss of CD28H expression on NK cells and T lymphocytes is observed. Our research reveals that CD28H is then internalized and degraded by the lysosomal pathway, a process also confirmed with tumor cells naturally expressing HHLA2. These observations suggest that overexpression of HHLA2 in tumors may result in a loss of CD28H expression on infiltrating immune cells. Although the underlying mechanisms are not fully elucidated, their understanding is essential to exploit the potential of CD28H as a future immunotherapy target.