Pathologies neurodéveloppementales liées à une dysfonction du système Ubiquitine-Protéasome : approches exploratoires appliquées à des cellules de patients porteurs de variants dans les gènes PSMD11, CUL4B et USP7

Exploration of Ubiquitin-Proteasome System involvement in neurodevelopmental disorders using cellular models

• Auteur / Autrice : Wallid Deb
• Direction : Stéphane Bézieau, Sébastien Küry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire, Biologie du Développement
• Date : Soutenance le 07/02/2024
• Etablissement(s) : Nantes Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : L'Institut du Thorax (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Malan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Pierre Bousquet, Gaëtan Lesca

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies neurologiques

Protéasome

Mots clés libres

Troubles Neurodéveloppementaux

Système Ubiquitine-Protéasome

PSMD11

CUL4B

USP7

Neurodevelopmental Disorders

Ubiquitin-Proteasome System

PSMD11

CUL4B

USP7

Résumé

Le système ubiquitine-protéasome est un acteur majeur de la dégradation protéique intracellulaire chez les eucaryotes. Son implication en pathologie neurodéveloppementale ne fait plus de doute, et plus récemment ce sont des sous-unités du protéasome qui ont été associés à des déficiences intellectuelles syndromiques. Dans ce travail, nous nous sommes attachés à explorer l’existence de mécanismes communs à ce groupe de pathologies, mais également de biomarqueurs spécifiques pour trois gènes candidats : PSMD11, CUL4B et USP7. À partir de prélèvements sanguins, nous avons amplifié les lymphocytes T de patients, sur lesquels nous avons exploré la fonction et la structure du protéasome, ainsi que différentes voies moléculaires d’intérêt. Nos résultats valident l’existence de marqueurs biologiques associés aux protéasomopathies neurodéveloppementales, et l’implication de PSMD11 dans le développement d’un TND. Pour les gènes CUL4B et USP7, les résultats n’ont pas mis en évidence de dérégulation majeure. Les résultats d’explorations omiques sur ces mêmes cellules montrent cependant des anomalies d’expression devant être explorées et validées sur des modèles neuronaux dérivés de patients en cours de développement. Le système ubiquitine protéasome apparaît comme un acteur majeur impliqué en neurodéveloppement, dans lequel l’exploration en cellules dérivées de patients permet d’affiner les connaissance liées à sa dysfonction.

The ubiquitin-proteasome system is a major actor of intracellular protein degradation in eukaryotes. Its involvement in neurodevelopmental disorders is ascertained, and more recently, proteasome subunits have been associated with syndromic intellectual disabilities. In this work, we set out to explore the existence of mechanisms common to this group of pathologies, as well as specific biomarkers for three candidate genes: PSMD11, CUL4B and USP7. Using blood samples, we amplified patients' T cells, on which we explored proteasome function and structure, as well as various molecular pathways of interest. Our results validate the relevance of biological markers associated with neurodevelopmental proteasomopathies, and the involvement of PSMD11 in the development of a NDD. The results regarding CUL4B and USP7 genes did not reveal any major deregulation. However, the results of omics explorations on T cells show abnormal expression patterns, which need to be explored and validated on neuronal models derived from patients, currently in progress. The ubiquitin-proteasome system appears to be a major actor of neurodevelopment, in which exploration in patient-derived cells is enabling us to refine our knowledge of its dysfunction.