Etude des neurofilaments dans les conditions physiologiques et dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth

Neurofilaments in health and Charcot-Marie-Tooth Disease

• Auteur / Autrice : Farah Kotaich
• Direction : Pascale Bomont
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/12/2024
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pathophysiologie et génétique du neurone et du muscle
• Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Bessereau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Bomont, Coralie Fassier, Malika Hamdane, Emil Akseli Ylikallio
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Coralie Fassier, Malika Hamdane
• DOI : 10.70675/f008228bzca71z442azac1bzb70d47c58ee8

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie de Charcot-Marie-Tooth

Démyélinisation

Maladies neurodégénératives

Neurofilaments

Mots clés libres

Cmt

Neurofilaments

Zebrafish

Aggregation

Neurodégénéresence

Neurones moteurs

Cmt

Neurofilaments

Zebrafish

Aggregation

Neurodegeneresence

Motorneurons

Résumé

Les neurofilaments (NFs) sont le constituant le plus stable et le plus abondant des neurones matures. S'interconnectant avec les filaments d'actine et les microtubules, ils constituent le cytosquelette neuronal. Causes génétiques de la maladie de Parkinson, de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et des maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT), les NFs s’agrègent de façon anormale et précoce dans de la plupart des maladies neurodégénératives chez l'homme. Présentant une prévalence de 1/2500 personnes, les CMTs sont reconnues comme les maladies neurodégénératives les plus courantes du système nerveux périphérique et sont classées en forme démyélinisante (CMT1) et axonale (CMT2). Des mutations dans le gène NF-L, la sous-unité constituant le noyau des NFs provoque à la fois des neuropathies démyélinisantes et axonales, démontrant une communication entre les neurones et les cellules gliales du système nerveux périphérique. Puisque l’ablation génétique des NFs a démontré un effet bénéfique spectaculaire dans différents modèles murins des maladies de CMT et SLA, trouver des stratégies qui réduisent la charge des NFs chez l'homme constitue une voie thérapeutique prometteuse pour les CMTs et d'autres maladies neurodégénératives. Dans ce projet, mon objectif est d’explorer pour la première fois dans le Danio rerio (poisson zèbre), la dynamique des NFs dans les maladies CMTs, et d’examiner l'effet de leur régulation sur les neurones et les cellules myélinisantes. Mon but est de déchiffrer comment les mutations dans le réseau neuronal des NFs peuvent provoquer une forme axonale (CMT2) mais également démyélinisante (CMT1) de la maladie, et à plus long-terme de fournir des tests robustes pour une intervention thérapeutique in vivo.

Neurofilaments (NFs) are considered one of the most stable and abundant proteins of mature neurons. Interconnecting with the actin filaments and the microtubules, they constitute the neuronal cytoskeleton. In addition to being a primary genetic cause of Parkinson's, Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), and Charcot- Marie-Tooth (CMT) diseases, NF aggregation is a pathological hallmark for most neurodegenerative diseases in humans. Presenting a prevalence of 1/2500 person, CMTs are the most common neurodegenerative disorder of the peripheral nervous system and are classified into demyelinating (CMT1) and axonal (CMT2). Mutations in the NF-L gene, the subunit constituting the core of NFs can cause both demyelinating and axonal neuropathies, hence evidencing a close interplay between neurons and glial cells in the peripheral nervous system. Since the genetic removal of NFs has shown spectacular benefits in several mouse models for ALS and CMT, finding strategies that would reduce NF burden in humans will constitute a promising therapeutic path for CMT and other neurodegenerative diseases. In this project, my objective is to explore for the first time in the Danio rerio (zebrafish) the dynamic of NFs in CMT diseases, and the effect of their regulation on the neurons and myelinating cells. I aim to explore how mutations in the neuronal NF network can cause both an axonal form (CMT2) and a demyelinating (CMT1) form of the pathology with the long-term goal of providing robust readout tests for therapeutic intervention in vivo.