Rôle de MECP2 au cours du développement précoce du cortex cérébral chez les primates

Role of MECP2 during early development of the primate cerebral cortex

• Auteur / Autrice : Kamela Nikolla
• Direction : Colette Dehay, Florence Wianny
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 10/12/2024
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Cellule souche et cerveau (Bron ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Serge Nataf
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Colette Dehay, Elena Taverna, David J. Price
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Elena Taverna, David J. Price

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies neurologiques

Primates

Protéine-2 de liaison au CpG méthylé

Croissance

Cortex cérébral

Syndrome de Rett

Mots clés libres

Mecp2

Développement

Primates

Progéniteurs corticaux

Neurones

Cortex cérébral

Mecp2

Development

Primates

Cortical progenitors

Neurons

Cerebral cortex

Résumé

MECP2 (protéine 2 de liaison méthyle CpG) est un gène situé sur le chromosome Xq28 chez l'humain. MECP2 est largement connu pour être associé à deux principaux troubles neurologiques sévères : le syndrome de Rett (RTT) et le syndrome de duplication de MECP2 (MDS), caractérisés par une apparition des symptômes après la naissance. La plupart des études sur MECP2 sont concentrées sur les stades tardifs du développement cortical, et son rôle au cours du développement précoce du cortex cérébral chez l'humain et les primates non-humains reste largement méconnu. Dans la première partie de mon projet de thèse, en combinant la méthode de single-cell RNA-seq avec l'immunohistochimie, j'ai fourni une description détaillée du profil d'expression de MECP2 pendant les différents stades du développement cortical à la fois chez les primates non-humains et l'humain. Chez les primates non-humains, nous décrivons à la fois un gradient rostro-caudal de l'expression de MECP2, qui suit le gradient rostro-caudal de maturation des différentes aires corticales, et un gradient apico-basal le long de la paroi corticale en développement. Dans la deuxième partie de mon projet de thèse, je me suis intéressée aux effets de la surexpression de MECP2 dans les progéniteurs corticaux au stade du développement correspondant à la production des neurones des couches infragranulaires (couches VI-V) chez le macaque. Nous décrivons des conséquences sur les paramètres du cycle cellulaire de différents types de progéniteurs, affectant leur prolifération, leur mode de division et leur progéniture. De plus, nous avons observé des conséquences de la surexpression de MECP2 sur la dynamique de la migration radiale des nouveaux neurones et leur maturation. Ces résultats obtenus chez les primates non-humains sont complétés par des observations dans les organoïdes cérébraux humains dérivés à partir de cellules souches pluripotentes induites issues de patients RTT et de leurs contrôles isogéniques. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que le niveau de MECP2 est crucial à la fois au cours du développement embryonnaire précoce, pour la production correcte de neurones corticaux, ainsi qu'aux stades plus tardifs pour leur maturation finale.

MECP2 (methyl-CpG binding protein 2) is an X-linked gene located on chromosome Xq28 in humans. MECP2 is associated with two main severe neurological disorders, Rett syndrome (RTT) and MECP2 duplication syndrome (MDS), both characterized by a postnatal onset of symptoms. While most functional studies of MECP2 have focused on later stages of cortical development, its role during early development of the cerebral cortex in humans and non-human primates remains largely unknown. In the first part of my PhD project, I implemented single-cell RNA-seq in combination with immunohistochemistry to provide a detailed description of MECP2 expression patterns and timetable in the developing cortex of both non-human primates and humans. In the non-human primate, we report a rostral-caudal gradient of increasing MECP2 expression reminiscent of the rostral-caudal maturation gradient of cortical areas as well as an apical-basal gradient in the developing cortical wall. The second part of my PhD project focused on the effects of MECP2 targeted overexpression in cortical progenitors that generate infragranular layer neurons (layers VI-V) in the macaque monkey cortex. We report consequences on cell-cycle parameters of distinct type of progenitors affecting their proliferation kinetics, mode of division and cell lineage progression. Additionally, we observed consequences of MECP2 overexpression on the dynamics of radial migration of newborn neurons and their maturation. These data obtained in the non-human primate are complemented by observations of human cerebral organoids derived from iPSCs from Rett patients and their isogenic control. Altogether, our results suggest that MECP2 levels are critical at early corticogenesis stages for the proper production rate of cortical neurons as well at later stages for their final maturation.