Etude des fonctions cognitives du cortex préfrontal et effet de la noradrénaline sur leur neuromodulation

The study of prefrontal functions and their neuromodulation by noradrenaline

• Auteur / Autrice : Axel Mouille
• Direction : Suliann Ben Hamed, Irène Cristofori
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences et Cognition
• Date : Soutenance le 06/12/2024
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Neurosciences et Cognition (NSCo) (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de sciences cognitives Marc Jeannerod (Lyon ; 2006-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Bases Neurales de la Cognition et de l'Action
• Jury : Président / Présidente : Emiliano Macaluso
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Suliann Ben Hamed, Irène Cristofori, Sébastien Bouret, Jean-Baptiste Durand
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Kilavik Bjørg, Sébastien Bouret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Norépinéphrine

Traitement de l'information (psychologie)

Cortex préfrontal

Mots clés libres

Noradrénaline

Préfrontal cortex

Attention

Atomoxétine

Noradrenaline

Prefrontal cortex

Attention

Atomoxetine

Résumé

Notre environnement est composé d’une très grande quantité d’informations et il est impossible pour notre cerveau de toutes les traiter simultanément. Le cortex préfrontal, implémentent de multiples fonctions cognitives telles que l’attention, caractérisée par notre capacité à sélectionner dans notre environnement les informations nécessaires à la réalisation d’une action tout en ignorant les évènements inutiles nous environnant. Une des zones du cortex préfrontal impliquée dans l’attention dite « top-down » est le champ oculomoteur qui est lui-même fortement lié à l’aire latérale intra-pariétale. La régulation du processus attentionnel est directement liée au fonctionnement du système noradrénergique qui consiste à sécréter de la noradrénaline (NA) dans le milieu extracellulaire afin de réguler la transmission de l’information vers les zones corticales qui vont l’implémenter. Le principe de ce processus est d’adapter notre comportement de manière efficace à tout changement dans notre environnement. Cependant, un dysfonctionnement de ce système noradrénergique peut provoquer un dérèglement au niveau comportemental, neuro-développemental ou psychologique et aboutir à d’important troubles. Ces troubles apparaissent à la fois chez les enfants, les adolescents et les adultes et sont actuellement régulés par une prise médicamenteuse utilisant des agonistes et antagonistes de la noradrénaline. Néanmoins, les traitements actuels peuvent provoquer chez certains individus des effets secondaires. Pour cette raison, il est donc nécessaire d’étendre les recherches sur l’impact de la noradrénaline sur le processus attentionnel et les mécanismes neuronaux sous-jacents. Dans ce manuscrit nous étudions plusieurs problématiques liées aux fonctions cognitives du cortex préfrontal. Dans un premier temps nous nous intéressons 1) à la compréhension des mécanismes sous-jacents du traitement de l’information sensorielle par le cortex préfrontal dans différents contextes environnementaux (type de tâche ou de processus cognitif engagé) ; puis, 2) nous nous focalisons sur l’effet d’une neuro-modulation du système noradrénergique sur les processus attentionnel, comportementaux et physiologiques associés. Pour ce faire, nous avons tout d’abord analysé des données intracérébrales collectées dans le champ oculomoteur de primates Non-Humain dans le but d’étudier la représentation de haute dimension de l’information sensorielle implémentées par le cortex préfrontal dans différents contextes, ou tâches. Les champs oculomoteurs montrent une propriété sélectivité mixte caractérisée par la capacité de la population neuronale d’encoder simultanément plusieurs variables liées à la tâche ou au comportement. Je décris comment l’information relative à l’identité de la tâche et l’information sensorielle sont organisées au sein du cortex et discute des implications théoriques associées. Puis, je me suis focalisé sur le deuxième objectif qui consiste à décrire les effets de la neuro-modulation de la NE sur le cortex préfrontal et sa mise en œuvre dans le processus attentionnel. J’ai réalisé une étude bibliographique sur le fonctionnement du système noradrénergique et comment est-ce qu’il régule les fonctions cognitives implémentées par le cortex préfrontal. Cette étude nous a ensuite permis de nous intéresser à l’impact d’une neuro-modulation de ce système par la noradrénaline sur le processus attentionnel. Cette étude portait sur l’effet de l’atomoxétine (ATX), un inhibiteur de recapture de la noradrénaline, sur l’attention sélective d’une information et la suppression d’autres au niveau comportemental.

Attention is a cognitive process resulting in our ability to selected and focus on specific sensory information in our environment while ignoring irrelevant information. This cognitive process is mostly implemented by the prefrontal cortex (PFC), and more specifically by the FEF, an area responsible for the top-down control of attention, which is interconnected with multiple others cortical and subcortical regions such as the parietal cortex including the lateral intra-parietal area (LIP) (Buschman and Miller, 2007; Ibos et al., 2013; Schall et al., 2007). Attention is regulated by multiple neuro-modulatory systems, including the noradrenergic system (LC-NE) which releases from noradrenergic neurons in the locus coereulus (LC) noradrenaline (NA), also known as norepinephrine (NE), in order to regulate the processing of sensory information by cortical and subcortical areas. One of the outcomes of this process is to regulate our attention so that we efficiently adapt behaviourally to ongoing changes in our environment. Dysfunction of the LC-NE system are associated with behavioural, neurodevelopmental and psychiatric disorders such as Post Traumatism Stress Disorders (PTSD), Schizophrenia, or Attentional Deficit / Hyperactivity Disorders (ADHD). These deficits can occur in child, adolescents and adults, and current medication using noradrenergic agonist and antagonist of noradrenaline such as ritaline allow to up-regulate these impairments. Nevertheless, these medications can present individual side effect in patients such as sleep disorders, addiction, or impulsivity. For this reason, it is necessary to investigate and extend research on the noradrenaline impact on attentional process and the underlying neuronal mechanisms. This manuscript is segmented in several studies related to two main objectives: 1) understand the underlying mechanisms of sensory information processes by the PFC in different tasks; and 2) determine the effect of a neuro-modulation of the noradrenergic system on the attentional behavioural and physiological associated processes. To do so, I first investigate, in Chapter 2, the high dimensional representation of a same sensory information implemented by the PFC in different tasks from intracranial recording data collected from the FEF of Non-Human primates. The FEF, shows a mixed-selectivity property characterized by the ability of a neuronal population to encode simultaneously multiple task- or behavioural-related variables (Fusi et al., 2016; Rigotti et al., 2013). I describe how information relative to task identity and sensory information is organized in this cortex and discuss the associated theoretical implications of this. Then I focused on the second objective consisting in describing the neuro-modulation effects of NE on the PFC and its implementation of attentional process. I first review, in the Chapter 1, the studies that investigated the relationship between the LC-NE system and the regulation of cognitive functions by the PFC. Then, I focus in Chapter 3 on the impact of an NE neuro-modulation on the attentional processes. Chapter 3 consists in describing the effect of intramuscular injection of atomoxetine (ATX), a reuptake inhibitor of the NE, on behavioural attention selection and suppression performance.