Rôle de la voie BMP dans l'émergence des cellules souches cancéreuses mammaires et l'initiation du cancer du sein basal-like

Role of the BMP pathway in breast cancer stem cell formation and basal-like breast cancer initiation

• Auteur / Autrice : Simon Aho
• Direction : Emmanuel Delay, Boris Guyot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 14/10/2024
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Ray-Coquard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuel Delay, Boris Guyot, Elisabetta Marangoni, Emmanuelle Charafe-Jauffret, Bernard Lopez, Laurence Paturle-Lafanechère
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Elisabetta Marangoni, Emmanuelle Charafe-Jauffret

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protéines morphogénétiques osseuses

Cancer

Cellules souches

Cancer du sein triple négatif

Cancérogenèse

Mots clés libres

Cellules souches cancéreuses

Voie des BMP

Cancer du sein basal-Like

BRCAness

Cancer stem cells

BMP pathway

Basal-Like breast cancer

BRCAness

Résumé

Introduction : Le cancer du sein est la première cause de décès par cancer chez la femme dans le monde. Il s’agit d’une maladie hétérogène dont il existe plusieurs sous-types moléculaires corrélés au pronostic. Parmi ces différentes entités, le sous-type basal-like présente le pronostic le plus défavorable. Il est caractérisé par une expression accrue de marqueurs de différentiation basale et une instabilité génétique importante, fréquemment due à des altérations de la recombinaison homologue. Il est également enrichi en cellules souches cancéreuses. Ces cellules semblent être impliquées dans les étapes précoces de la carcinogenèse mais également dans la résistance aux traitements cytotoxiques et la rechute. Plusieurs voies de signalisation influencent leur biologie, notamment la voie des « Bone Morphogenetic Proteins » (BMP). Des dérégulations de cette voie ont été mises en évidence dans certaines tumeurs mammaire de sous-type luminal mais son implication dans l’émergence des tumeurs basal-like reste à explorer. Matériels et méthodes : A l’aide d’échantillons primaires et en interrogeant des bases de données publiques, nous avons recherché des anomalies de la voie BMP dans des tumeurs basal-like et des tissus prédisposés mutés pour BRCA1. Nous avons également utilisé la lignée de cellules souches épithéliales mammaires humaines MCF10A afin de modéliser in vitro les processus d’inititation tumorale des cellules souches dans la glande mammaire. Résultats : Nous montrons que l’expression du récepteur BMPR1A et du ligand BMP4 sont dérégulés dans les tumeurs basal-like et les tissus prédisposés. Ces dérégulations entrainent une répression transcriptionnelle de BRCA1 dans notre modèle de cellules souches. Les conséquences fonctionnelles incluent une différentiation préférentielle selon le phénotype basal, une augmentation de la stemness et des altérations de la voie de la recombinaison homologue.Conclusion : Nous suggérons un rôle de l’axe BMP4-BMPR1A dans les étapes précoces de la carcinogénèse de certaines tumeurs mammaires basal-like (i) en soutenant le maintien d’un contingent de cellules souches dans la glande mammaire, (ii) en orientant leur différentiation vers un phénotype basal, (iii) en favorisant l’instabilité génétique nécessaire à leur transformation en cellules souches cancéreuses.

Introduction: Breast cancer is the leading cause of cancer death in women worldwide. It is a heterogeneous disease with several molecular subtypes correlated to prognosis. Of these, the basal-like subtype displays the poorest prognosis. It is characterized by increased expression of basal differentiation markers and significant genetic instability, frequently due to alterations in homologous recombination. It is also enriched in cancer stem cells. These cells are thought to be involved in the early stages of carcinogenesis, but also in resistance to cytotoxic treatment and relapse. Several signaling pathways influence their biology, notably the Bone Morphogenetic Protein (BMP) pathway. Dysregulation of this pathway has been demonstrated in certain luminal breast cancers, but its involvement in the emergence of basal-like breast cancers remains to be explored. Materials and methods: Using primary samples and public databases, we searched for BMP pathway abnormalities in basal-like tumors and BRCA1-mutated predisposed tissues. We also used the MCF10A human mammary epithelial stem cell model to explore in vitro the processes of stem cell tumor initiation in the mammary gland. Results: We show that BMPR1A and BMP4 expression is deregulated in basal-like tumors and predisposed tissues. These deregulations lead to transcriptional BRCA1 repression in our stem cell model. Functional consequences include preferential differentiation according to basal phenotype, increased stemness and alterations in the homologous recombination pathway. Conclusion: We suggest a role for the BMP4-BMPR1A axis in the early steps of basal-like carcinogenesis by (i) promoting the maintenance of a stem cell contingent in the mammary gland, (ii) directing their differentiation towards a basal phenotype, (iii) supporting the genetic instability necessary for their transformation into breast cancer stem cells.