Exploration des états intermédiaires des canaux ioniques sensibles au voltage avec l’intelligence artificielle

AI-Driven Discovery of Voltage-Gated Ion Channels’ Intermediate States

• Auteur / Autrice : Yulia Kacher
• Direction : Mounir Tarek
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 20/12/2024
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale C2MP - Chimie mécanique matériaux physique (Lorraine ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Physique et de Chimie théoriques (Nancy ; Metz)
• Jury : Président / Présidente : Gildas Loussouarn
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mounir Tarek, Sergei Grudinin, Marco Cecchini, Lucie Delemotte, Marianne Clausel, Jérôme Hénin, Olga Sokolova
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sergei Grudinin, Marco Cecchini
• DOI : 10.70675/42df47b1z9679z4f83za8d9z057052d1145c

Mots clés

Mots clés contrôlés

Intelligence artificielle

Analyse conformationnelle

Dynamique moléculaire

Canaux ioniques

Mots clés libres

Canaux ioniques

Intelligence artificielle

Dynamique moléculaire

Conformations intermédiaires

Ion channels

Deep learning

Structure-Function

Conformational changes

Intermediate states

Transition prediction

Résumé

Les canaux ioniques dépendants du voltage (VGICs) jouent un rôle crucial dans de nombreux processus physiologiques, y compris la transmission des impulsions nerveuses et la contraction musculaire. Ils sont également des cibles majeures en développement pharmaceutique, représentant environ 20 % des cibles de petites molécules, particulièrement pour les maladies comme l'épilepsie, les arythmies et autres canalopathies. Malgré les progrès significatifs de la microscopie cryo-électronique fournissant des détails structuraux approfondis, la capture des états intermédiaires dynamiques pendant les transitions de verrouillage des VGIC reste un défi. Ces conformations intermédiaires, qui existent entre les états ouvert et fermé, sont cruciales pour comprendre les propriétés de verrouillage uniques de chaque canal. Cependant, leur nature transitoire les rend difficiles à capturer par les techniques conventionnelles. Les simulations de dynamique moléculaire offrent une solution potentielle en modélisant ces transitions, mais elles entraînent des coûts de calcul élevés et sont limitées par des barrières énergétiques restreignant l'accès aux états intermédiaires cruciaux dans des délais raisonnables. Ces défis nécessitent des approches innovantes pour explorer le paysage conformationnel des VGIC de manière plus efficace. En réponse à ces obstacles, nous avons développé une nouvelle approche basée sur l'apprentissage profond, conçue pour prédire les états intermédiaires des VGIC, en intégrant l'IA avec des connaissances basées sur la physique. Avec des données structurales des deux états opérationnels les plus distincts - ouvert et fermé - comme celles dérivées de courtes simulations de dynamique moléculaire, notre pipeline peut produire des conformations intermédiaires significatives. Notre méthode emploie un autoencodeur convolutionnel 1D servant de fonction pour réduire les données structurelles tridimensionnelles complexes en une représentation bidimensionnelle plus interprétable. Le processus inverse génère de nouvelles structures, y compris des états le long du chemin de transition. Notre approche repose sur une fonction de perte sophistiquée, intégrant l'erreur quadratique moyenne géométrique traditionnelle, des contraintes basées sur la physique issues des techniques de dynamique moléculaire, et de nouveaux termes liés aux charges de verrouillage. Ces termes sont adaptés aux VGIC, car la charge de verrouillage est reconnue comme une variable collective supérieure pour cette superfamille de protéines, garantissant des prédictions biologiquement significatives. Nous avons validé notre pipeline en utilisant des ensembles de données étendus pour le domaine du capteur de tension du canal potassique Kv1.2, dérivés de simulations de dynamique moléculaire. Le pipeline a prédit avec succès des états intermédiaires cohérents avec des recherches antérieures. De plus, les capacités du pipeline ont été étendues aux réarrangements conformationnels de canaux entiers et testées sur d'autres VGICs, notamment le canal Kv7.1 et son domaine de capteur de tension, démontrant ainsi son applicabilité large dans la recherche sur les VGIC. Cette recherche adopte une approche pluridisciplinaire, combinant bioinformatique, biologie computationnelle et prédictions pilotées par IA pour approfondir notre compréhension des mécanismes de verrouillage des VGIC. Les applications potentielles s'étendent au-delà de la biologie structurale vers la découverte de médicaments, où les connaissances sur les conformations spécifiques des VGIC pourraient orienter le développement de traitements ciblés pour les canalopathies. Globalement, ce travail représente un avancement significatif dans la recherche biologique assistée par IA, ouvrant de nouvelles voies pour explorer la fonction des VGIC et leur rôle dans les maladies.

Voltage-gated ion channels (VGICs) are crucial for numerous physiological processes, including nerve impulse transmissionand muscle contraction, and are key targets in drug development, representing about 20% of small-molecule drug targets,particularly for diseases such as epilepsy, arrhythmias, and other channelopathies. Despite significant advancements in cryo-electronmicroscopy that provide detailed structural insights, capturing the dynamic intermediate states during VGIC gating transitions remains challenging. These intermediate conformations, which exist between the openand closed states, are crucial for understanding the unique gating properties of each channel. However, their transient nature makes them difficult to capture using conventional techniques. Molecular dynamics simulations offer a potential solution by modeling these transitions, but they come with high computational costs and are limited by energy barriers that restrict access to crucial intermediate states within feasible time frames. These challenges necessitate innovative approaches for exploring the conformational landscape of VGICs more efficiently. In response to these obstacles, we have developed a novel deeplearning-based pipeline designed to predict intermediate states in VGICs, integrating AI with physics-based insights. Given structural data for the two most distinct channel operational states - open and closed - such as those derived from shortmolecular dynamics simulations, the pipeline can produce meaningful intermediate conformations. Our approach employs a 1D convolutional autoencoder that serves as a function to reduce complex three-dimensional structural data to a more interpretable 2D representation. The reverse process generates novel structures, including states along the transition pathway. Our approach leverages a sophisticated loss function, incorporating traditional geometric mean square error, physics-based constraints derived from MD techniques, and novel gating charge-related terms. These terms are tailored to VGICs, as the gating charge is recognized as a superior collective variable for this protein superfamily, ensuring biologically meaningful predictions. We validated our pipeline using extensive datasets for the Kv1.2 potassium channel voltage sensor domain, derived from molecular dynamics simulations. The pipeline successfully predicted intermediate states consistent with prior research. Moreover, the pipeline's capabilities were extended to whole-channel conformational rearrangements and tested on other VGICs, including the Kv7.1 channel and its voltage sensor domain, demonstrating its broad applicability in VGIC research. This research employs a multi-disciplinary approach, combining bioinformatics, computational biology, and AI-driven predictions to enhance our understanding of VGIC gating mechanisms. The potential applications extend beyond structural biology into drug discovery, where insights into specific VGIC conformations could guide the development of targeted treatments for channelopathies. Overall, this work represents a significant advancement in AI-assisted biological research, providing new avenues for exploring VGIC function and their roles in disease.