Mécanisme et fonction de la recombinaison Sµ-3'RR du locus IgH des lymphocytes B dans un sous-groupe de leucémie lymphoïde chronique de mauvais pronostic

Mechanism and function of the B-cell IgH locus Sµ-3'RR recombination in a poor-prognosis chronic lymphocytic leukemia subgroup

• Auteur / Autrice : Kenza Guiyedi
• Direction : Sophie Peron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie
• Date : Soutenance le 12/12/2024
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Nadine Varin-Blank
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nathalie Gachard, Said Aoufouchi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nadine Varin-Blank, Manuel Diaz-Munoz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes B

Leucémie lymphoïde chronique

Mots clés libres

Locus IgH

Recombinaison Sµ-3'RR

Mécanisme moléculaire

IgH locus

Sµ-3'RR recombination

Molecular mechanism

Résumé

La recombinaison Sµ-3’RR (Sµ-3’RRrec), découverte par l’équipe en 2012 (Peron et al. 2012), a été montrée pour la première fois associée à un cancer des lymphocytes B (LB) dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) (Al Jamal et al. 2023). Médiée par l’enzyme AID, cette recombinaison conduit à la perte du récepteur des LB (BCR), empêchant ainsi leur fonction dans la réponse immunitaire. Il a été distingué des cas de LLC dits « Sµ-3’RRrecLow » et « Sµ-3’RRrecHigh » (peu ou fortement sujets à la Sµ-3’RRrec). Les LB Sµ-3’RRrecLow, associés à des données de pronostics favorables, présentent une signature de réparation des cassures double brin (CDB) de Sµ-3’RRrec qui leur est propre. Cette signature est vraisemblablement liée à la différence d’origine cellulaire B des cellules tumorales ce qui aurait pour résultante une utilisation de voies de réparation des CDB distinctes. Les LB « Sµ-3’RRrecHigh », quant à eux, présentent des facteurs de pronostics défavorables et la surexpression de l’oncogène MYC qui potentialise in vitro la Sµ-3’RRrec, même en l’absence d’AID. Ces travaux de thèse ont alors pour objectif, d’une part, de déterminer si les différences de signatures de réparation des CDB observées dans les résultats préliminaires de l’étude des deux groupes de LLC sont liées à l’usage de voies de réparation différentes. Ils visent également à modéliser in vivo, pour la première fois, la Sµ-3’RRrec potentialisée par c-MYC décrite dans les LB de LLC Sµ-3’RRrecHigh.

The Sµ-3'RR recombination (Sµ-3'RRrec), discovered by the team in 2012 (Peron et al. 2012), was first shown to be associated with B-cell (BL) cancer in chronic lymphocytic leukemia (CLL) (Al Jamal et al. 2023). Mediated by the AID enzyme, this recombination leads to the loss of the B-cell receptor (BCR), abolishing their function in the immune response. A distinction has been made between “Sµ-3'RRrecLow” and “Sµ-3'RRrecHigh” CLL (low and high Sµ-3’RRrec). Sµ-3'RRrecLow BL, associated with favorable prognostic data, have their own Sµ-3'RRrec double-strand break (DSB) repair signature. This signature is probably linked to the different B cell origins of tumor cells, resulting in the use of distinct DSB repair pathways. The “Sµ-3'RRrecHigh” B cells, on the other hand, display unfavorable prognostic factors and overexpression of the MYC oncogene, which potentiates Sµ-3’RRrec in vitro, even in the absence of AID.The aim of this thesis work is therefore to determine whether the differences in DSB repair signatures observed in the preliminary results of the study of the two groups of CLL are linked to the use of different repair pathways. They also aim to model in vivo, for the first time, the c-MYC-potentiated Sµ-3'RRrec described in Sµ-3'RRrecHigh CLL cells.