La recombinaison Sµ-3’RR dans la leucémie lymphoïde chronique : témoin de l’activation des cellules tumorales ?

Sµ-3'RR recombination in chronic lymphocytic leukemia : an indicator of tumor cell activation?

• Auteur / Autrice : Milène Parquet
• Direction : Sophie Peron
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie
• Date : Soutenance le 30/10/2024
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Danielle Troutaud
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florence Nguyen Khac, David Rizzo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Le Roy, Mary Callanan

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunoglobuline H

Leucémie lymphoïde chronique

Mots clés libres

Leucémie lymphoïde chronique

Réarrangements génétiques d'IGH

Sµ-3'RRrec

Activité cellulaire

C-Myc

Bcl2

Chronic lymphocytic leukemia

IGH genetic rearrangements

Sµ-3'RRrec

Cellular activity

C-Myc

Bcl2

Résumé

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un lymphome non hodgkinien incurable dans lequel les cellules B tumorales sont caractérisées comme matures et positives pour le marqueur CD5. Ces cellules présentent une faible expression membranaire d’IgM ou d’IgM/IgD. Le récepteur des cellules B (BCR) subit normalement des recombinaisons génétiques permettant la maturation d’affinité des cellules B. L’hypermutation somatique (SHM) et la commutation de classe (CSR) sont des processus induits par l’activité de l’AID (activation-induced cytidine désaminase). L’AID médie également une recombinaison atypique s’opérant entre la région Switch Mu (Sµ) et les régions régulatrices 3’ du locus IGH (3’RR). L’étude des réarrangements génétiques dans les cellules de LLC de patients, menée par Israa Al Jamal et al., a classé les patients en deux sous-groupes, sur la base du nombre de jonctions de réparation de la recombinaison Sµ-3’RR (Sµ-3’RRrec) : (1) les patients dont le nombre de Sµ-3’RRrec est faible (Sµ-3’RRrecLow) et (2) les patients dont le nombre de jonctions est plus élevé (Sµ-3’RRrecHigh). Ce dernier groupe révèle un pronostic plus défavorable, une surexpression de l’oncogène MYC et une activité de recombinaison en cours. Afin de déterminer les caractéristiques moléculaires et cellulaires des cellules de LLC subissant la Sµ-3’RRrec, nous avons recherché des paramètres biologiques liés à l’activation cellulaire, distincts entre les deux groupes de patients. Les résultats mettent en évidence des dynamiques d’activité différentes entre les groupes. Le groupe Sµ-3’RRrecHigh montre une capacité d’activation cellulaire via le BCR, médiant la surproduction de c-Myc, qui est très probablement responsable, dans les ganglions lymphatiques, d’une courte période de quiescence des cellules, d’une entrée dans le cycle cellulaire et d’une activité de recombinaison génétique exacerbée. Les cellules semblent avoir acquis des caractéristiques pro-prolifératives associées à une maladie plus agressive. En revanche, le groupe Sµ-3’RRrecLow présente un état vraisemblablement proche de l’anergie, caractéristique d’une maladie plus indolente, avec une réponse moins efficace à la stimulation du BCR et une surexpression de BCL2 dans les ganglions lymphatiques, associée à un état pro-survie. Enfin, mes travaux de thèse semblent mettre en évidence qu’un état prolifératif et activé des cellules pourrait être nécessaire pour l’induction de la Sµ-3’RRrec. Cela est en accord avec la surexpression de Myc et son implication dans la prolifération et les dommages à l’ADN.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is an incurable non-Hodgkin's lymphoma characterized by tumor B cells that are mature and positive for the CD5 marker. These cells exhibit low membrane expression of IgM or IgM/IgD. The B-cell receptor (BCR) typically undergoes genetic recombination, which facilitates B-cell affinity maturation. Somatic hypermutation (SHM) and class switching (CSR) are processes induced by activation-induced cytidine deaminase (AID) activity. AID also mediates atypical recombination between the Switch Mu (Sµ) region and the 3' regulatory regions of the IGH locus (3'RR). A study by Israa Al Jamal et al. classified CLL patients into two subgroups based on the number of Sµ-3'RR recombination repair junctions (Sµ-3'RRrec): (1) patients with a low number of Sµ-3'RRrec (Sµ-3'RRrecLow) and (2) patients with a higher number of junctions (Sµ-3'RRrecHigh). The latter subgroup is associated with poor prognosis, overexpression of the MYC oncogene, and ongoing recombination activity. To determine the molecular and cellular characteristics of CLL cells undergoing Sµ-3'RRrec, we examined biological parameters related to cell activation that differ between the two patient groups. The results reveal distinct dynamics of activity between the groups. The Sµ-3'RRrecHigh group demonstrated a capacity for cell activation via the BCR, which mediates the overproduction of c-Myc. This overproduction is likely responsible, within the lymph nodes, for a short duration of cell quiescence, entry into the cell cycle, and heightened genetic recombination activity. These cells appear to have acquired the pro-proliferative characteristics of a more aggressive disease. In contrast, the Sµ-3'RRrecLow group exhibits a state potentially akin to anergy, characteristic of a more indolent disease, with a reduced response to BCR stimulation and BCL2 overexpression in lymph nodes associated with a pro-survival state. Finally, my thesis work suggests that a proliferative and activated state of the cells may be necessary for the induction of Sµ-3'RRrec. This is consistent with Myc overexpression and its role in proliferation and DNA damage.