Exploration des mécanismes physiopathologiques de l'amylose et évaluation des nouvelles approches thérapeutiques

Exploration of the pathophysiological mechanisms of amyloidosis and evaluation of new therapeutic approaches

• Auteur / Autrice : Gemma Martinez-Rivas
• Direction : Christophe Sirac
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie
• Date : Soutenance le 06/09/2024
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de la Réponse Immune B et Lymphoproliférations (Limoges ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CRIBL BioPIC - Biologie des Plasmocytes, Immunopathologie et Cancer
• Jury : Président / Présidente : Arnaud Jaccard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Frédéric Rousseau, Camille Cohen, Amélie Bonaud
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Ekaterini Kordeli, Frédéric Rousseau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunoglobulines

Amylose

Mots clés libres

Amylose

Chaine légère

Immunoglobuline

Amyloidosis

Light chain

Immunoglobulin

Résumé

L’amylose à chaînes légères (AL) est l’une des formes les plus courantes d’amylose systémique, provoquée par le dépôt de chaînes légères (LC) d’immunoglobulines (Ig) sous forme de fibrilles amyloïdes dans les tissus, entraînant une dysfonction organique. Les formes les plus fréquentes et sévères affectent les reins et le cœur, cette dernière étant associée à un mauvais pronostic. Malgré des efforts considérables pour comprendre les mécanismes de formation des fibrilles et leur toxicité, l’absence de modèles in vivo fiables entrave l’étude de la maladie dans son contexte physiologique. Cette thèse s’intéresse à l’exploration des mécanismes physiopathologiques dans l’amylose AL. Pour cette étude, nous avons mis en place un modèle murin reproduisant la pathologie humaine. Sous induction, notre modèle développe des atteintes cardiaques, associées à une dysfonction de l’organe, qui peut être assimilée aux effets observés dans les patients. Ainsi, la caractérisation de ce modèle a montré sa pertinence à reproduire la physiopathologie humaine. Ce modèle, unique au monde, ouvre des portes à l’exploration des mécanismes d’agrégation et de dépôt des chaînes légères, mais peut constituer également un outil pour des tests thérapeutiques et de diagnostic.

Light chain (AL) amyloidosis is one of the most common forms of systemic amyloidosis, caused by the deposition of immunoglobulin (Ig) light chains (LC) in the form of amyloid fibrils in tissues, leading to organ dysfunction. The most frequent and severe forms affect the kidneys and heart, with the latter associated with a poor prognosis. Despite considerable efforts to understand the mechanisms of fibril formation and their toxicity, the lack of reliable in vivo models hinders the study of the disease in its physiological context. This thesis focuses on exploring the pathophysiological mechanisms in AL amyloidosis. For this study, we developed a mouse model that reproduces the human pathology. Under induction, our model develops cardiac involvement associated with organ dysfunction, which can be compared to the effects observed in patients. Thus, the characterization of this model has shown its relevance in reproducing human pathophysiology. This unique model opens new avenues for exploring the mechanisms of light chain aggregation and deposition, and can also serve as a tool for therapeutic and diagnostic testing.