Etude du remodelage vasculaire de l’Artérite à Cellules Géantes par caractérisation inflammatoire et lésionnelle spatiale

Vascular remodeling study of Giant Cell Arteritis by inflammatory and spatial lesion characterization

• Auteur / Autrice : Simon Parreau
• Direction : Kim Heang Ly, Marie-Odile Jauberteau-Marchan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Immunologie, oncologie, inflammation, infectiologie
• Date : Soutenance le 04/07/2024
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de l’Activation Cellulaire, Progression Tumorale et Résistance thérapeutique
• Jury : Président / Présidente : Anne-Laure Fauchais
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thierry Martin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alexis Régent, Amélie Jeanne Servettaz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fibroblastes

Artérite temporale

Mots clés libres

Artérite à cellules géantes

Fibroblastes

Remodelage vasculaire

Transcriptomique

Giant cell arteritis

Fibroblasts

Vascular remodeling

Transcriptomic

Résumé

Rationnel : L’artérite à cellules géantes (ACG) est une vascularite affectant l’aorte et ses principales branches, caractérisée par un infiltrat inflammatoire et un remodelage vasculaire. Les complications ischémiques de la maladie sont liées à une hyperplasie de l’intima par prolifération de myofibroblastes. Les fibroblastes adventitiels ont été peu étudiés au cours de l’ACG et pourraient participer au phénomène de remodelage vasculaire.Objectifs : Nous émettons l’hypothèse que les fibroblastes adventitiels sont impliqués dans le remodelage vasculaire de l’ACG.Méthodes : Nous avons inclus des patients ayant eu une biopsie d’artère temporale (BAT) pour suspicion d’ACG. Nous avons tout d’abord étudié la répartition intratissulaire des fibroblastes sur coupe d’artère temporale et leurs marqueurs d’activation par méthode immunohistochimique. A partir de l’isolement de fibroblastes adventitiels de BAT de sujets atteints d’ACG et de contrôles, nous avons effectué des tests fonctionnels de ces fibroblastes. Nous avons réalisé une étude transcriptomique spatiale d’artères temporales de sujets sains et de patients atteints ACG à l’aide de l’outil Digital Spatial Profiler (Nanostring) afin de mettre en évidence des signatures d’expression génomique selon les différentes couches artérielles.Résultats : Les fibroblastes de l’adventice des patients atteints d’ACG expriment des marqueurs d’activation. Ils présentent des capacités de prolifération, migration et sécrétion. L’analyse d’enrichissement montre que les fonctions liées à l’inflammation/réponse immunitaire et le remodelage vasculaire étaient en revanche significativement limitées aux couches internes (intima et media). Les fonctions immunitaires activées concernaient la différenciation des macrophages, les activations des lymphocytes T et B et du complément. Concernant les voies de remodelage vasculaire, nous avons constaté une activation : du processus métabolique du collagène, de la prolifération des fibroblastes, de l’angiogenèse, et de la prolifération des cellules musculaires lisses dans l’intima et la média. Notre analyse du réseau pharmacogénomique a permis d’identifier les gènes qui pourraient potentiellement être ciblés par des traitements actuellement approuvés ou par de nouvelles immunothérapies.Conclusion : Les fibroblastes semblent impliqués dans le processus de l’ACG. Nos résultats fournissent la première caractérisation par profilage spatial in situ des acteurs moléculaires impliqués dans l’ACG, essentielle pour la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour traiter cette vascularite.

Rational: Giant cell arteritis (GCA) is a vasculitis affecting the aorta and its main branches, characterized by an inflammatory infiltration and vascular remodeling. Ischemic complications of the disease are linked to intimal hyperplasia due to proliferation of myofibroblasts. Adventitial fibroblasts have been little studied in GCA and may play a role in vascular remodeling.Objectives: We hypothesize that adventitial fibroblasts are involved in GCA vascular remodeling.Methods: We included patients who had undergone temporal artery biopsy (TAB) for suspected GCA. We first studied in situ distribution of fibroblasts on temporal artery sections and their activation markers by immunohistochemistry. Using adventitial fibroblasts isolated from GCA patients and controls, functional tests on these fibroblasts were done. We performed a spatial transcriptomic study of temporal arteries from healthy subjects and GCA patients, using the Digital Spatial Profiler (Nanostring) to identify genomic expression signatures in the different arterial layers.Results: Adventitial fibroblasts from GCA patients express activation markers. They display proliferation, migration and secretion capacities. Enrichment analysis showed that functions related to inflammation/immune response and vascular remodeling were significantly restricted to the inner layers (intima and media). Activated immune functions included macrophage differentiation, T and B lymphocyte and complement activation. Regarding vascular remodeling pathways, we observed activation of collagen metabolic processes, fibroblast proliferation, angiogenesis, and smooth muscle cell proliferation in the intima and media. Our pharmacogenomic network analysis identified genes that could potentially be targeted by currently approved treatments or new immunotherapies.Conclusion: Fibroblasts appear to be involved in the GCA process. Our results provide the first characterization by in situ spatial profiling of the molecular players involved in GCA, essential for the discovery of potential new therapeutic targets to treat this vasculitis.