Artériopathie des membres inférieurs chez le patient vivant avec un diabète de type 2 : marqueurs du risque et impact des thérapeutiques

Peripheral artery disease in patients living with Type II Diabetes : risk markers and impact of therapeutics

• Auteur / Autrice : Laurence Teyssières Salle
• Direction : Marie-Pierre Teissier, Victor Aboyans
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Chimie Santé mention Santé publique, épidémiologie, environnement et sociétés
• Date : Soutenance le 12/06/2024
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Ω-LIM-Biologie-Chimie-Santé (Limoges ; 2022-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Epidémiologie des Maladies Chroniques en zone Tropicale
• Jury : Président / Présidente : Jean-François Gautier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julien Magne, Jean-Philippe Kevorkian
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alessandra Bura-Rivière, Pierre Gourdy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Sclérose de Mönckeberg

Diurétiques

Anticoagulants

Diabète non-insulinodépendant

Mots clés libres

Diabète type 2

Maladie artérielle périphérique

Anticoagulant

Médiacalcose

Evenements artériels périphériques majeurs

Diurétiques

Type 2 diabetes

Peripheral artery disease

Anticoagulant

Medial artery calcification

Major adverse lower limb events

Diuretics

Résumé

Malgré les avancées diagnostiques et thérapeutiques dans la prise en charge de la maladie cardio-vasculaire, celle-ci reste la première cause de mortalité chez le sujet vivant avec un diabète de type 2 (DT2). Cependant, l’artériopathie des membres inférieurs reste sous-diagnostiquée et sous-traitée alors que le diabète expose à des formes plus atypiques, plus précoces et plus graves. Chez le sujet porteur de DT2, la mesure de l’index de pression systolique (IPS), l’outil de dépistage validé, peut être pris en défaut en raison de la présence de médiacalcose (MAC). Dans une population de 1119 sujets porteurs de DT2 asymptomatiques, nous avons montré que la présence de MAC détectée échographiquement était un facteur associé à la survenue des évènements cardio-vasculaires majeurs (MACE) et des évènements artériels périphériques (MALE) de façon indépendante de l’IPS. Sur l’ensemble de la cohorte, la présence de MAC apparait être un marqueur de risque plus robuste que l’IPS élevé, souvent utilisé comme un équivalent de MAC. Au-delà du dépistage et de l’estimation du risque, nous nous sommes intéressés à l’impact de différentes thérapeutiques sur le risque artériel périphérique du patient vivant avec un DT2. L’arrivée sur le marché de la classe des inhibiteurs du SGLT2 a relancé le débat sur le lien diurétiques et risque artériel périphérique. Notre méta-analyse effectuée sur 5 études a démontré une augmentation significative du risque d’amputation associé à l’utilisation de diurétiques (OR=1,73, p<0,001). Nous avons par la suite effectué une étude rétrospective et observationnelle chez 1309 sujets vivant avec un DT2. En analyse multivariée, les diurétiques étaient significativement associés à la survenue du MALE, après ajustement sur le score de propension (aHR=1,66 ; 1,08-2,56, p=0,020) et pondération inverse de probabilité du traitement (aHR=1,76 ; 1,67-1,84, p<0,001). En analyse en sous-groupe, le risque de MALE sous diurétique était significativement augmenté en cas d’IPS anormal (<0,90 ou 1,40) (aHR=2,29, p d’interaction=0,02), sous diurétiques de l’anse ou thiazidiques mais pas sous diurétiques épargneurs de potassium. La troisième partie du travail a porté sur l’étude du registre XATOA chez le sujet porteur de diabète. L’essai COMPASS a montré le bénéfice d’un traitement combiné anti-agrégation plaquettaire et rivaroxaban (2.5mg 2 fois par jour) sur les MACE et les MALE chez des sujets porteurs de maladie cardio-vasculaire. Ces résultats ont été confirmé par les données de vraie vie du registre XATOA. Les situations d’initiation d’une double inhibition étaient identiques entre les patients diabétiques et non diabétiques. Le bénéfice sur le MACE et le MALE était superposable à celui observé dans l’essai COMPASS. L’ensemble de notre travail a donc mis en lumière la nécessité d’évaluer le risque artériel périphérique chez le sujet vivant avec un DT2, d’utiliser les outils appropriés à son évaluation et de définir les thérapeutiques adaptées au niveau de risque.

Despite diagnostic and therapeutic advances in the management of cardiovascular disease, it remains the leading cause of mortality in people living with type 2 diabetes (T2D). While coronary artery disease is increasingly screened for and managed optimally, peripheral artery disease remains underdiagnosed and undertreated, despite diabetes predisposes to more atypical, earlier, and severe forms. In individuals with T2D, the measurement of the ankle-brachial index (ABI), a validated screening tool, may be biased due to the presence of medial arterial calcification (MAC). In a population of 1119 asymptomatic patients with T2D, we demonstrated that the presence of ultrasound-detected MAC was independently associated with the occurrence of Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) and Major Adverse Lower limb Events (MALE), regardless of the ABI. In the entire cohort, MAC appears as a better risk predictor than high ABI, often considered as a proxy for MAC. Beyond screening and risk estimation, we investigated the impact of different therapies on the peripheral arterial risk of patients living with T2D. The introduction of sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors, with proven cardio-renal protective effects, re-launched the debate on the link between diuretics and peripheral arterial risk. Our group's meta-analysis highlighted the need to expand literature. Among the 5 included studies, we showed a significant increase in the risk of amputation associated with diuretic use (OR=1.73, p<0.001). Subsequently, we conducted a retrospective observational study involving 1309 patients with T2D. In multivariable analysis, diuretics were significantly associated with the occurrence of MALE after adjustment for propensity score (aHR=1.66; 1.08-2.56, p=0.020) and inverse probability of treatment weighting analysis (aHR=1.76; 1.67-1.84, p<0.001). We identified at-risk profiles with diuretics treatment. In subgroup analysis, the risk of MALE with diuretics was significantly increased with abnormal ABI (<0.90 or 1.40) (aHR=2.29, interaction p=0.02). Loop or thiazide diuretics were associated with an increased risk, but not potassium-sparing diuretics. The third part of the work focused on the XATOA registry in patients with diabetes. The COMPASS trial demonstrated the benefit of double antithrombotic therapy (aspirin and rivaroxaban 2.5mg twice daily) on MACE and MALE in patients with stable cardiovascular disease. The results of this randomized controlled trial were confirmed by real-life data from the XATOA registry. The decisions that drive to double antithrombotic therapy prescription werecomparable between diabetic and non diabetic patients. The benefit on MACE and MALE was similar to that observed in the COMPASS trial.Our work highlights the need to assess peripheral arterial risk in people with T2D, use appropriate assessment tools and define therapies suited to the level of risk.