Troubles du Spectre de l'Alcoolisation Foetale (TSAF) : Description clinique d'une série de patients réunionnais et recherche de biomarqueurs épigénétiques à visée diagnostique

Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASD) : Clinical description of a serie of subjects from Reunion Island and research on epigenetic biomarkers for diagnostic purposes.

• Auteur / Autrice : Laëtitia Sennsfelder
• Direction : Bérénice Doray
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bio Med Santé
• Date : Soutenance le 05/09/2024
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion ; 2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Études pharmaco-immunologiques (La Réunion) - Études Pharmaco-Immunologie
• Jury : Président / Présidente : Silvia Iacobelli
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Silvia Iacobelli, Delphine Mitanchez, Didier Riethmuller, Mickael Naassila, Yao Télesphore Brou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Delphine Mitanchez, Didier Riethmuller

Mots clés

Mots clés contrôlés

Emploi en diagnostic

Marqueurs biologiques

MicroARN

La Réunion (France ; île)

Syndrome d'alcoolisme foetal

Mots clés libres

Tsaf

Description clinique

MicroARN

CNVs

Biomarqueurs diagnostiques

Fasd

Clinical description

MiRNAs

CNVs

Diagnostic biomarkers

Résumé

Les Troubles du Spectre de l’Alcoolisation Fœtale (TSAF), reconnus comme problème majeur de Santé Publique, représentent la première cause évitable de handicap neurocognitif et d’inadaptation sociale. De nos jours, malgré la présence de lignes directrices, le diagnostic de ces troubles reste difficile, notamment pour les formes non syndromiques, sans signe physique évocateur, tels que les Troubles Neuro-Développementaux Liés à l’Alcool (TNDLA). Les raisons pouvant expliquer cette errance diagnostique sont multiples : 1 - la confirmation de l’exposition prénatale et/ou préconceptionnelle à l’alcool (EPA) repose sur une démarche déclarative, souvent difficile pour les parents et compliquée en cas de placement ou d’adoption ; 2 - les TSAF, encore peu connus ou sous-évalués par certains professionnels de santé peuvent être confondus avec d’autres syndromes et volontiers considérés comme un diagnostic différentiel ; 3 – le diagnostic est uniquement clinique, en l’absence de tests biologiques fiables. Ce retard voire cette absence diagnostique limite la prise en soins et l’accompagnement, pourtant déterminants pour améliorer la trajectoire de vie. La recherche de nouveaux biomarqueurs diagnostiques est devenue un enjeu considérable au cours de ces dernières années. Pour répondre à cet enjeu, nous proposons de décrire une série de 147 enfants et adolescents suivis au CHU de La Réunion, tant sur le plan clinique (anamnestique et phénotypique), que biologique (génétique et épigénétique) afin de proposer des éléments diagnostiques utiles pour un repérage précoce de ces patients et de leurs familles. Sur le plan clinique, notre étude vient conforter les critères diagnostiques classiquement proposés dans la littérature, en décrire de nouveaux, telle la camptodactylie des extrémités, et met en lumière l’état de vulnérabilités associées chez ces enfants porteurs de TSAF (exposition préconceptionnelle paternelle, exposition à de multiples toxiques, prématurité, situation socio-familiale complexe, anomalie génétique associée dont l’origine questionne sur la possibilité d’une fragilité chromosomique sous-tendue par des mécanismes épigénétiques). Cette description clinique, la première réalisée sur une large série de patients Réunionnais, vient renforcer la nécessité d’un dépistage précoce afin d’améliorer le pronostic, limiter les handicaps surajoutés et les handicaps secondaires, afin d’optimiser la qualité de vie, d’une part des enfants atteints, mais aussi de la fratrie potentiellement atteinte et d’impliquer, d’accompagner et au besoin de prendre en soin les parents.Au niveau épigénétique, nous avons identifié chez des enfants atteints de TSAF âgés de 0 à 18 ans, une expression différentielle et persistante de microARN. Les sous-profils d’expression diffèrent selon le tissu étudié (cellules épithéliales buccales ou plasma) mais aussi selon les catégories diagnostiques (SAF complet, SAF partiel ou TNDLA). Ces résultats, à confirmer sur une plus large série, pourraient laisser entrevoir la possibilité d’une signature épigénétique chez les patients, déterminante pour proposer un diagnostic le plus précoce possible.

Recognized as a major public health problem, Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASD) are the leading cause of avoidable neurocognitive disorders and social maladjustment. Despite diagnostic guidelines, the diagnosis of FASD remains complex, particularly in non-syndromic forms without physical signs such as ARNDs. There are several possible reasons for this misdiagnosis : 1- the confirmation of prenatal and/or preconceptional alcohol exposure (PAE) is based on a declarative approach, which is often difficult for parents and complicated in the case of placement or adoption; 2- FASD, which are still little known or underestimated by some health professionals, may be confused with other genetic syndromes and easily considered as a differential diagnosis; 3- This delay or even this absence of diagnosis limits care and support, which are nevertheless decisive in improving the life trajectory. The search for new diagnostic biomarkers has become a major challenge in recent years. In response to this challenge, we propose to describe a series of 147 children and adolescents followed at the University Hospital of Reunion Island, both clinically and biologically (genetic and epigenetic data), in order to provide useful diagnostic information for the early identification of these patients and their families. Our clinical study confirmed the diagnostic criteria classically proposed in the literature; new criteria are also described describes new ones, such as camptodactyly of the extremities, and highlights the vulnerabilities associated with FASD in these children (paternal preconceptional exposure, exposure to multiple toxins, prematurity, complex socio-familial situation, associated genetic anomaly whose origin raises questions about the possibility of chromosomal fragility underpinned by epigenetic mechanisms). This precise clinical description, the first carried out on a large series of patients from Reunion, reinforces the need for early detection to improve the prognosis, limit additional and secondary disabilities, optimize the quality of life of affected children and potentially affected siblings, and offers, if necessary, parental care.Considering the epigenetic analyses, we identified differential and persistent miRNAs expression in children with FASD aged 0-18 years. The expression sub-profiles differed according to the tissues studied (buccal epithelial cells or plasma), but also according to the diagnostic categories (FAS, partial FAS, ARND). These results, which need to be confirmed in a larger series, could indicate the possibility of an epigenetic signature in patients, which would be crucial in proposing an early diagnosis of patients.