Thèse soutenue

Synthèse totale de produits naturels cyclotripeptidiques de la série des aurantiomides, dans des conditions de fonctionnalisation oxydative

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Auteur / Autrice : Guanghui Han
Direction : Bastien Nay
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 06/06/2024
Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'Institut polytechnique de Paris
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de synthèse organique (Palaiseau, Essonne ; 1997-....) - laboratoire de synthèse organique
Jury : Président / Présidente : Isabelle Gillaizeau
Examinateurs / Examinatrices : Bastien Nay, Anne-Caroline Chany, Ali Al-Mourabit, Aurélien de la Torre
Rapporteur / Rapporteuse : Anne-Caroline Chany, Ali Al-Mourabit

Mots clés

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Résumé

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Le cycle hétérocyclique quinazoline, en tant que pharmacophore, revêt une importance significative dans la découverte récente de médicaments anticancéreux et au sein des produits naturels de type piperazino[2,1-b]quinazolin-3,6-dione. Des composés tels que l'anacine et ses dérivés, trouvés dans les espèces de Penicillium issues d’Eponges marines, présentent des activités biologiques prometteuses. Cependant, leur synthèse présente de nombreux défis. Dans cette étude, nous avons élaboré une stratégie en trois étapes, en exploitant la condensation de tripeptides assistée par micro-ondes, pour synthétiser directement des composés portant la structure hétérocyclique piperazino[2,1-b]quinazolin-3,6-dione. Nous avons ainsi réussi à synthétiser l'anacine et le polonimide C.Les aurantiomides A-C et la verrucine F étant des variants oxydés sur la position C-1 de l'anacine et de la verrucine A, nous avons développé une méthode utilisant la DDQ pour réaliser l'oxydation sélective et efficace en C-1 de la structure piperazino[2,1-b]quinazolin-3,6-dione. Cette approche a démontré une efficacité élevée sur plusieurs substrats et a permis la conversion de l'anacine en aurantiomide C. De plus, nous avons observé l'installation spontanée du groupe alkylidène par auto-oxydation lors du processus de cyclocondensation. De plus, l'application réussie de l'aminocarbonylation catalysée au nickel d'un intermédiaire bromoéthyle nous a permis de réaliser la première synthèse totale de l'aurantiomide C, du polonimide A et de la verrucine F.