Synthèse totale de produits naturels cyclotripeptidiques de la série des aurantiomides, dans des conditions de fonctionnalisation oxydative

Total synthesis of cyclotripeptidic natural products in the aurantiomide series, under oxidative functionnalisation conditions

• Auteur / Autrice : Guanghui Han
• Direction : Bastien Nay
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 06/06/2024
• Etablissement(s) : Institut polytechnique de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'Institut polytechnique de Paris
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de synthèse organique (Palaiseau, Essonne ; 1997-....) - laboratoire de synthèse organique
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Gillaizeau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bastien Nay, Anne-Caroline Chany, Ali Al-Mourabit, Aurélien de la Torre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Caroline Chany, Ali Al-Mourabit

Mots clés

Mots clés contrôlés

Oxydation

Micro-ondes

Synthèse totale

Mots clés libres

Synthèse totale

Micro-Ondes

Oxydation

Marine natural products

Aminocarbonylation

Cyclotripeptides

Total synthesis

Microwave

Oxidation

Marine natural products

Aminocarbonylation

Cyclotripeptides

Résumé

Le cycle hétérocyclique quinazoline, en tant que pharmacophore, revêt une importance significative dans la découverte récente de médicaments anticancéreux et au sein des produits naturels de type piperazino[2,1-b]quinazolin-3,6-dione. Des composés tels que l'anacine et ses dérivés, trouvés dans les espèces de Penicillium issues d’Eponges marines, présentent des activités biologiques prometteuses. Cependant, leur synthèse présente de nombreux défis. Dans cette étude, nous avons élaboré une stratégie en trois étapes, en exploitant la condensation de tripeptides assistée par micro-ondes, pour synthétiser directement des composés portant la structure hétérocyclique piperazino[2,1-b]quinazolin-3,6-dione. Nous avons ainsi réussi à synthétiser l'anacine et le polonimide C.Les aurantiomides A-C et la verrucine F étant des variants oxydés sur la position C-1 de l'anacine et de la verrucine A, nous avons développé une méthode utilisant la DDQ pour réaliser l'oxydation sélective et efficace en C-1 de la structure piperazino[2,1-b]quinazolin-3,6-dione. Cette approche a démontré une efficacité élevée sur plusieurs substrats et a permis la conversion de l'anacine en aurantiomide C. De plus, nous avons observé l'installation spontanée du groupe alkylidène par auto-oxydation lors du processus de cyclocondensation. De plus, l'application réussie de l'aminocarbonylation catalysée au nickel d'un intermédiaire bromoéthyle nous a permis de réaliser la première synthèse totale de l'aurantiomide C, du polonimide A et de la verrucine F.

The quinazoline heterocycle, as a pharmacophore, is significant in recent anticancer drug discovery and in natural products containing the piperazino[2,1-b]quinazolin-3,6-dione core. Compounds like anacine and its derivatives, found in marine Sponge-derived Penicillium species, show promising biological activities. However, their synthesis presents numerous challenges. In this study, we devised a three-step strategy, leveraging microwave-assisted condensation of tripeptides, to directly synthesize compounds bearing the piperazino[2,1-b]quinazolin-3,6-dione heterocyclic structure. Additionally, we successfully completed the full synthesis of anacine and polonimide C. Recognizing that aurantiomides A-C and verrucine F are oxidatized variants of anacine and verrucine A at the C-1 position, we employed DDQ to achieve the selective and efficient C-1 oxidation of the piperazino[2,1-b]quinazolin-3,6-dione structure. This approach demonstrated high efficacy across several substrates and allowed the conversion of anacine to aurantiomide C. Furthermore, we observed the spontaneous installation of the alkylidene group via autooxidation during the cyclocondensation process. Additionally, the successful application of nickel-catalyzed aminocarbonylation of a bromoethyl intermediate enabled us to achieve the first total synthesis of aurantiomide C, polonimide A, and verrucine F.