La voie de la prostacycline pour la cicatrisation des ulcères cutanés d'origine microvasculaire

The prostacyclin pathway for healing microvascular skin ulcers

• Auteur / Autrice : Alicia Guigui
• Direction : Jean-Luc Cracowski, Matthieu Roustit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement
• Date : Soutenance le 25/11/2024
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hypoxie : physiopathologie cardiovasculaire et respiratoire (Grenoble, Isère, France ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Blaise
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elsa Heyman
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Abraham, Guillaume Walther

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microcirculation

Prostacycline

Maladie de Raynaud

Mots clés libres

Phénomène de Raynaud

Sclérodermie systémique

Diabète

Ulcères cutanés

Microcirculation

Prostacycline

Raynaud's Phenomenon

Systemic sclerosis

Diabetes

Skin ulcers

Microcirculation

Prostacyclin

Résumé

La microcirculation cutanée joue un rôle majeur dans l’homéostasie tissulaire. Une dysfonction microvasculaire est retrouvée dans certaines maladies chroniques (telles que la sclérodermie systémique ou le diabète) et est associée à la survenue d’ulcères. Parmi les différentes voies impliquées dans la régulation du tonus microvasculaire cutané, la voie de la prostacycline a un effet vasodilatateur puissant. Nous émettons l’hypothèse qu’une dysfonction de cette voie est impliquée dans la physiopathologie des ulcérations digitales de la sclérodermie systémique et du pied diabétique, ce qui reste à ce jour peu exploré chez l’Humain. Si cette hypothèse est valide, l’utilisation locale d’analogues de la prostacycline pourrait être une piste thérapeutique intéressante. Cette thèse s’est donc intéressée à l’implication de la dysfonction de la voie de la prostacycline dans les ulcères cutanés d’origine microvasculaire, ainsi qu’à l’utilisation topique de treprostinil, un analogue de la prostacycline. Pour cela, nous avons d’abord évalué la reproductibilité de la vasodilatation induite par le courant, test de réactivité microvasculaire ciblant la voie de la prostacycline. Nous avons ensuite utilisé ce test pour explorer la fonctionnalité de cette voie sur les membres inférieurs de patients diabétiques par rapport des sujets sains. Enfin, nous avons conduit deux études visant à évaluer la sécurité d’utilisation de l’application locale par iontophorèse de treprostinil, sur des ulcères de patients diabétiques ou atteints de sclérodermie systémique. Quatre études cliniques ont donc été menées. Il a été démontré que la vasodilatation induite par le courant est un test de réactivité avec une reproductibilité variable selon les sites cutanés et le protocole électrique utilisé. Par ailleurs, la voie de la prostacycline IP dépendante explorée au niveau de la microcirculation cutanée sur les membres inférieurs de patients diabétiques sans ulcère ou historique d’ulcère ne semble pas être altérée par rapport à des sujets sains. Enfin, les études portant sur l’application topique d’un analogue de la prostacycline suggèrent la sécurité d’utilisation de l’iontophorèse de treprostinil appliquée sur les ulcères des patients, sans diffusion systémique significative. En conclusion, ces résultats ne suggèrent pas de dysfonction majeure de la voie de la prostacycline au niveau de la microcirculation cutanée dans le diabète, en l’absence d’ulcères. L’exploration de cette voie chez les patients avec ulcères est une perspective intéressante. Chez ces patients ainsi que chez les patients atteints de sclérodermie systémique, l’utilisation topique de treprostinil semble bien tolérée ; son efficacité sur la cicatrisation reste à démontrer grâce à des études multicentriques.

Cutaneous microcirculation plays a major role in tissue homeostasis. Microvascular dysfunction is observed in certain chronic diseases (such as systemic sclerosis or diabetes) and is associated with the occurrence of ulcers. Among the various pathways involved in regulating cutaneous microvascular tone, the prostacyclin pathway has a powerful vasodilatory effect. We hypothesize that dysfunction of this pathway is involved in the pathophysiology of digital ulcers in systemic sclerosis and diabetic foot ulcers, a mechanism that has not yet been thoroughly explored in Humans. If this hypothesis is valid, the local use of prostacyclin analogs could represent a promising therapeutic approach. This thesis therefore focused on investigating the role of prostacyclin pathway dysfunction in microvascular-related skin ulcers, as well as the topical use of treprostinil, a prostacyclin analog. To this end, we first assessed the reproducibility of current-induced vasodilation, a microvascular reactivity test targeting the prostacyclin pathway. We then used this test to explore the functionality of this pathway in the lower limbs of diabetic patients compared to healthy subjects. Finally, we conducted two studies to assess the safety of local application of treprostinil by iontophoresis on ulcers of diabetic patients or those with systemic sclerosis. Four clinical studies were conducted. It was demonstrated that current-induced vasodilation is a reactivity test with variable reproducibility depending on the skin sites and electrical protocols used. Moreover, the IP-dependent prostacyclin pathway, explored in the cutaneous microcirculation of the lower limbs of diabetic patients without ulcers or a history of ulcers, did not appear to be impaired compared to healthy subjects. Finally, studies on the topical application of a prostacyclin analog suggest the safety of iontophoresis of treprostinil applied to patients’ ulcers, without significant systemic diffusion. In conclusion, these results do not suggest any major dysfunction of the prostacyclin pathway in cutaneous microcirculation in diabetes, in the absence of ulcers. The exploration of this pathway in patients with ulcers remains an interesting prospect. In these patients, as well as in patients with systemic sclerosis, the topical use of treprostinil appears to be well-tolerated; however, its efficacy in wound healing remains to be demonstrated through multicenter studies.