Synthèse de nouvelles prodrogues photoactivables ciblant les G-quadruplexes : étude de la photoréaction et design moléculaire pour améliorer la biocompatibilité et l'efficacité d'une nouvelle thérapie anti-cancer
Auteur / Autrice : | Marine Labro |
Direction : | Laure Guy |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Chimie |
Date : | Soutenance le 09/07/2024 |
Etablissement(s) : | Lyon, École normale supérieure |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire de chimie. Lyon (2003-….) |
Jury : | Président / Présidente : Tangui Le Bahers |
Examinateurs / Examinatrices : Laure Guy, Tangui Le Bahers, Céline Frochot, Rémi Métivier, Daniela Verga, Mayeul Collot, Cyrille Monnereau | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Frochot, Rémi Métivier |
Mots clés
Résumé
Le cancer est un problème de santé publique majeur : en 2020, il a causé la mort d’environ 10 millions d’individus dans le monde soit l’équivalent d’une mort sur six. Les recherches récentes contre le cancer ont conduit à l’émergence de thérapies innovantes plus ciblées. Ainsi, les dommages collatéraux aux cellules saines et donc les effets secondaires chez les patients traités sont limités, tout en garantissant une efficacité maximale du traitement pour l’éradication de la tumeur. Dans ces travaux de thèse, nous étudions une nouvelle réaction photochimique originale permettant le développement d’une nouvelle prodrogue anti-cancéreuse photoactivable. À partir d’une molécule hélicoïdale de type bis-quinoléine, une photoréaction intramoléculaire de double SNAr* conduit à la formation d’un diazonia étendu, ligand des G-quadruplexes de l’ADN, fluorescent, et capable de générer de l’oxygène singulet cytotoxique. Ainsi, cette réaction photochimique permet le développement d’un traitement anti-cancéreux nouveau à la croisée entre la photothérapie dynamique et le photo-cageage. De plus, la lumière est un stimulus extérieur non-nocif dans une certaine gamme de longueur d’onde (notamment infra-rouge) et qui permet une libération du médicament contrôlé spatio-temporellement ce qui en fait un mode d’action de la prodrogue très ciblé et prometteur. Dans cette thèse, nous avons appréhendé le mécanisme de la photoréaction par étude de l’effet de différents paramètres expérimentaux physico-chimiques. Aussi, nous avons rationalisé l’influence de la nature du groupe partant sur l’efficacité de la double SNAr* et sur le rendement quantique de la photoréaction. Ensuite, nous avons amélioré le design de la prodrogue en vue de son application biologique afin de 1) assurer la biocompatibilité du traitement par déclenchement de la photoréaction dans la fenêtre de transparence biologique 2) améliorer l’internalisation cellulaire de la prodrogue 3) développer une thérapie combinée par association de plusieurs agents anticancéreux et mise en place de stratégies de ciblage.