Approche métabolomique pour l'identification de marqueurs diagnostiques et pronostiques dans la COVID-19

Metabolomic approach for identification of diagnostic and prognostic biomarkers in COVID-19

• Auteur / Autrice : Céline Occelli
• Direction : Thierry Pourcher, Jacques Levraut
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Recherches cliniques et thérapeutiques
• Date : Soutenance le 09/07/2024
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Transporteurs en Imagerie et Radiothérapie en Oncologie - Mécanismes biologiques des Altérations du Tissu Osseux
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Sonia Dagnino
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sonia Dagnino, Sandrine Charpentier, Emmanuel Montassier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sandrine Charpentier, Emmanuel Montassier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pronostic (médecine)

Diagnostic

Marqueurs biologiques

Métabolomique

Covid-19

Mots clés libres

Métabolomique

Covid 19

Biomarqueurs

Diagnostic

Pronostic

Metabolomic

Covid 19

Biomarkers

Diagnosis

Pronostic

Résumé

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) a été responsable d'une pandémie mondiale entachée d'une morbi-mortalité élevée et a eu un impact socio-économique, ainsi que sur le système de santé, majeur. La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) possède un spectre clinique très large, allant de la forme asymptomatique au Syndrome de Détresse Respiratoire Aigu et à la défaillance multiviscérale pouvant tous deux conduire au décès, reflet d'une physiopathologie complexe, dont la connaissance progresse encore actuellement. Dans ce contexte, l'enjeu pour le clinicien est de pouvoir identifier rapidement les patients atteints de COVID-19 et de stratifier le risque de mauvaise évolution clinique. La métabolomique est une approche omique permettant une analyse dynamique des changements moléculaires en réponse à une maladie à l'échelle de l'individu. Elle permet, par le biais d'un profilage métabolique, un phénotypage, une identification de biomarqueurs et des voies métaboliques impactées. L'objectif de ce travail était d'identifier des signatures métabolomiques plasmatiques et urinaires diagnostiques et pronostiques de la COVID-19 et d'analyser les voies métaboliques impactées.Dans notre première étude, basée sur une approche d'analyse en métabolomique non ciblée sur échantillons plasmatiques de sujets atteints de la COVID-19 et de volontaires sains, nous avons identifié des signatures métabolomiques plasmatiques diagnostiques et pronostiques robustes, impliquant principalement des modifications des taux plasmatiques de lipides et d'acides aminés. Nous avons retrouvé notamment des niveaux élevés de lipides insaturés et des niveaux faibles de lipides saturés dans le plasma des sujets infectés. Nous avons également identifié de nouveaux biomarqueurs plasmatiques putatifs pour l'infection par le SARSCoV-2 et la sévérité de la maladie comme des désoxy-fructosyl-aminoacides et confirmé également l'impact de la voie de la kynurénine dans ces signatures. Dans notre seconde étude, s'intéressant à l'analyse métabolomique d'échantillons urinaires, nous retrouvons également des signatures métabolomiques urinaires diagnostiques et pronostiques performantes, objectivant l'impact du métabolisme urinaire des acides aminés, des purines, du métabolisme énergétique et de la voie de la kynurenine.Nos résultats confirment l'apport de la métabolomique dans la compréhension de la physiopathologie de la COVID-19 et son intérêt dans la découverte de nouveaux biomarqueurs diagnostiques et pronostiques de la maladie. L'identification et surtout la validation des différents « métabotypes » spécifiques de la maladie, de son évolution et de sa gravité pourrait permettre, en plus de développer des tests diagnostiques robustes et moins invasifs, de prédire le risque de mauvaise évolution clinique d'une infection comme le COVID-19.

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has been the source of a global pandemic with high morbidity and mortality, and has had a major socio-economic impact, as well as on the healthcare system. Coronavirus 2019 disease (COVID-19) has a very broad clinical spectrum, from the asymptomatic form to Acute Respiratory Distress Syndrome and multivisceral failure, both of which can lead to death, reflecting a complex pathophysiology, the understanding of which is still improving. In this context, the challenge for clinicians is to be able to quickly identify patients with COVID-19 and stratify the risk of poor clinical outcome. Metabolomics is a omic approach that enables dynamic analysis of molecular changes in response to disease at the individual level. Through metabolic profiling and phenotyping, it enables the identification of biomarkers and the metabolic pathways impacted. The aim of this work was to identify diagnostic and prognostic plasma and urine metabolomic signatures of COVID-19 and to analyze the metabolic pathways affected.In our first study, based on a non-targeted metabolomics analysis approach on plasma samples from COVID-19-infected subjects and healthy volunteers, we identified robust diagnostic and prognostic plasma metabolomic signatures, mainly involving changes in plasma lipid and amino acid levels. Especially, we found high levels of unsaturated lipids and low levels of saturated lipids in the plasma of infected subjects. We also identified novel plasma biomarkers for SARSCoV-2 infection and disease severity as deoxy-fructosyl-amino acids, and confirmed the impact of the kynurenine pathway in these signatures.In our second study, based on non-targeted metabolomic analysis of urinary samples, we also found robust diagnostic and prognostic urinary metabolomic signatures, highlighting the impact of urinary amino acid metabolism, purine metabolism, energy metabolism and the kynurenine pathway.Our results confirm the contribution of metabolomics to understanding the pathophysiology of COVID-19, and its interest in finding new diagnostic and prognostic biomarkers for the condition. The identification and, above all, validation of different “metabotypes” specific to the disease, its course and severity could enable us, in addition to developing robust and less invasive diagnostic tests, to predict the risk of poor clinical outcome of an infection such as COVID-19.